תַקצִיר
תרופות הן כימיקלים שמשמשים לריפוי, להאטה או למניעה של מחלות. חלקן מיועדות לבליעה, וחלקן מוזרקות ישירות לזרם הדם של החולה. בתרופות שמוחדרות לזרם הדם אסור שיהיו מיקרואורגניזמים, רעלים או חלקיקים, כי אז הן עלולות לדרדר את מצבם הרפואי של אנשים ואפילו לגרום למותם – וזה ההפך ממה שתרופות אמורות לעשות! כדי שדבר כזה לא יקרה, קיים פיקוח קפדני מאוד על ייצור התרופות ברחבי העולם. במאמר זה נבדוק איך מונעים את חדירת המיקרואורגניזמים לתרופות בתהליך הייצור שלהן כדי שהחולים יוכלו להשתמש בתרופות בבטחה.
למה תרופות צריכות להיות סטריליות?
יצא לכם פעם לשתות סירופ להורדת חום? ראיתם את ההורים שלכם לוקחים כדור נגד כאב ראש? אלה דוגמאות לתרופות שאנחנו לוקחים דרך הפה בצורת טבליות ("כדורים") או נוזל. אחרי שבולעים את התרופות האלה, הן עוברות לקיבה ולכבד, ושם מתפרקות ועוברות למקומות בגוף שבהם הן צריכות לפעול. כיוון שהקיבה מכילה חומצות חזקות שהורגות מִיקרואורגניזמים, היא עוזרת לצמצם את נוכחות המיקרואורגניזמים בתרופות. יחד עם זאת, אסור שיהיו בתרופות האלה פטריות, ולכן יצרני התרופות הלא סטריליות המיועדות לבליעה בכל זאת צריכים לנקוט אמצעי זהירות רבים בתהליך הייצור.
תרופות המוחדרות ישירות לזרם הדם בהזרקה או בעירוי פועלות מהר יותר. תרופות אלה נקראות תרופות פָּרֶנְטֶרָלִיוֹת, ומשתמשים בהן כשהמטופלים חולים מאוד, מחוסרי הכרה או לא מסוגלים לבלוע. מכיוון שהתרופות האלה חודרות ישירות לזרם הדם, הן חייבות להיות סְטֶרִילִיוֹת, כלומר נקיות מחיידקים או ממיקרואורגניזמים חיים אחרים. אם תרופה כזו תכיל מיקרואורגניזמים, הם עלולים לנוע ברחבי הגוף, להתרבות ולגרום למחלות. בשל כך מייצרים את התרופות האלה במתקני ייצור הנקראים חדרים נקיים, שבהם משתמשים בטכנולוגיות מיוחדות כדי למנוע כניסת מיקרואורגניזמים לתרופות.
מהם חדרים נקיים?
חדרים נקיים הם חדרים מיוחדים שבהם פועלות מערכות מתקדמות לסינון גורמים כמו אבק, מיקרואורגניזמים וחלקיקים. יש בהם תחלופה מתמדת של אוויר במטרה לשמור על האזור נקי ככל האפשר. החדרים הנקיים מסווגים לדרגות שונות (A, B, C או D), בהתאם למספר המיקרואורגניזמים והחלקיקים המותרים בחדר [1]. דרגה A היא הגבוהה ביותר, כלומר מייצגת את החדר הנקי "הנקי" ביותר, ודרגה D מייצגת את החדר הנקי הכי פחות נקי (שגם הוא הרבה יותר נקי ממה שאתם יכולים לדמיין). אתם יכולים לראות דוגמה לחדר נקי באיור 1.
- איור 1 - חדר נקי טיפוסי.
- שימו לב למשטחים החלקים, לפתחי האוורור בתקרה, ולכך שמתחת לחלונות אין אֶדֶן חלון (אדן החלון הוא המדף או המשטח הצר שיש בדרך כלל מתחת לחלונות ונוטה לצבור אבק).
למרות הבקרה הקפדנית בחדרים הנקיים, מיקרואורגניזמים וחלקיקים יכולים בכל זאת "להתגנב" פנימה.
המקורות לזיהומים בחדרים נקיים
תהליך הייצור של תרופות להזרקה או לעירוי מורכב מאוד, ומתחילתו ועד סופו נדרשים בו אנשים מיומנים וציוד מיוחד. למיקרואורגניזמים יש כל מיני דרכים "להתגנב" לחדרים הנקיים: על אנשים, דרך מים או דרך האוויר, על משטחים ועל חפצים שאנשים מכניסים ומוציאים.
אנשים
רוב המיקרואורגניזמים בחדרים הנקיים מגיעים מבני האדם שעובדים בהם. אפשר אמנם להחליף חלק מהאנשים ברובוטים, אבל תמיד צריך בו גם בני אדם. במחקרים שנערכו בחדרים נקיים שהזדהמו, נמצא שמרבית המיקרואורגניזמים בהם היו כאלה שנמצאים בדרך כלל על עורם של אנשים [2]. עובדי החדר הנקי חייבים ללבוש בגדים מיוחדים שמטרתם למנוע זיהום בסביבת העבודה. הבגדים האלה נקראים לבוש אָסֶפְּטִי (לא מזוהם) (איור 2). לבוש זה כולל בדרך כלל כפפות, מסכה, כיסויי נעליים, ברדס (כיסוי הראש) וחליפה שנראית כמו פיג’מה או חליפת חלל. גוף האדם מייצר מספר גבוה מאוד של תאי עור (5 מיליארד ביום), כך שאפילו עם כל ההגנה הזו, המיקרואורגניזמים יכולים "לתפוס טרמפ" על תאי העור המתים שנושרים מהגוף ולזהם את החדר הנקי. הלבוש האספטי לא יכול לכלוא בתוכו כל תא ותא.
- איור 2 - לבוש אָסֶפְּטִי.
- לבוש אָסֶפְּטִי כולל בדרך כלל משקפי בטיחות, ברדס לכיסוי השיער והמצח, מסיכת פנים למניעת בריחת מיקרואורגניזמים בתהליך הנשימה, כפפות סטריליות למניעת נשירה של תאי עור או התפשטות חיידקים, חליפה אספטית וכיסויי נעליים. יש מעט מאוד עור חשוף בחדר הנקי! מלמעלה למטה בכיוון השעון: Safety glasses = משקפי בטיחות; Face mask = מסיכת פנים; Sterile gloves = כפפות סטריליות; Aseptic suit = חליפה אספטית; Shoe covers = כיסויי נעליים; Aseptic hood = ברדס אספטי.
אם תרצו פעם לעבוד בחדר נקי, תצטרכו לעבור קודם הכשרה מיוחדת שבה תלמדו איך להפחית את הזיהום. למשל, צריך לנוע לאט מאוד ולהשתדל לא לגעת במשטחים. מחקרים הראו שככל שאדם זז יותר, כך נוצר יותר זיהום. לדוגמה, אדם שהולך מייצר כ-5 מיליון חלקיקים בדקה, לעומת אדם שעומד במקום שמייצר רק 100,000 חלקיקים בדקה [3]. זו הסיבה שאנשים שעובדים בחדרים נקיים יזוזו רק כשהם חייבים, וימעיטו ככל האפשר בדיבור, בשירה, בשריקות ובשיעולים. כמובן, אם הם מרגישים לא טוב –אסור להם להיכנס לחדר הנקי.
מים
לפעמים חיידקים עשויים לגדול במים. לכן, כשמייצרים תרופות סטריליות, משתמשים בסוג מסוים של מים שנקראים מים להזרקה. במיקרוביולוגיה אומדים את מספר המיקרואורגניזמים שיכולים לגדול במימד מסוים באמצעות מדד יחידות יוצרות מושבה. המדד הזה מוכר בעיקר בראשי התיבות הלועזיים שלו – CFU (Colony Forming Units). במי שתייה, למשל, מותר שיהיו עד 500 CFU לכל מיליליטר מים [4]. זה אומר שבכוס מי שתייה רגילה יכולים להיות עד 118,000 מיקרואורגניזמים. לעומת זאת, המים להזרקה חייבים להיות נקיים מחיידקים, ולהכיל פחות מ- 1 CFU לכל מיליליטר תמיסה. זה אומר שבכוס של מים להזרקה יכולים להיות רק עד 50 מיקרואורגניזמים. אם נשתמש בסוג המים הלא נכון, המיקרואורגניזמים עלולים לגדול, להשפיע על איכות התרופה ואף לגרום לאנשים לחלות.
אוויר ואוורור
בחדרים נקיים משתמשים בשני סוגים עיקריים של מערכות אוורור: מערכת זרימת אוויר חד-כיוונית ומערכת זרימת אוויר מעורבלת (איור 3). זרימת אוויר חד-כיוונית משמשת לאזורים תחומים ומבודדים ויוצרת סביבה בדרגה A (הנקייה ביותר). בזרימת אוויר חד-כיוונית, התקני האוורור מוציאים אוויר במהירות ובקווים ישרים – בצורה אופקית או כלפי מטה (איור 3B). בתקרות מותקנים מסננים מיוחדים, וברצפות ובקירות יש פתחי אוורור שיונקים את כל המיקרואורגניזמים שבאוויר. זרימת אוויר מעורבלת (איור 3A) משמשת כאשר יש בחדר ציוד רב ואזורים שקשה להגיע אליהם בזרימה חד-כיוונית. אוויר זורם בכל החדר בכיוונים שונים ונשאב החוצה דרך מסנן שמסלק את כל המיקרואורגניזמים.
- איור 3 - שני סוגים של מערכות אוורור בחדרים נקיים.
- בחדרים נקיים משתמשים בשני סוגים עיקריים של מערכות אוורור: זרימת אוויר חד-כיוונית וזרימת אוויר מעורבלת. (A) בזרימת אוויר מעורבלת, אוויר מסונן מתערבב עם מזהמים הנישאים באוויר, ומערכת שאיבת האוויר מסלקת אותם. (B) בזרימת אוויר חד-כיוונית, יש זרם אוויר רציף בכיוון אחד, הנושא מזהמים אל מחוץ לחדר הנקי. Air blowing devices = התקני הוצאת אוויר או מַפּוּחים; Vent = פתח אוורור.
משטחים
חדרים נקיים נועדו למנוע ממיקרואורגניזמים לשקוע על פני משטחים ולגדול. כל הציוד עשוי מחומרים קשים וחלקים שמיקרואורגניזמים לא יכולים לצמוח עליהם, כמו נירוסטָה (פלדת אַל-חֶלֶד). כמו כן, מקפידים לנקות ולחטא את המשטחים באופן קבוע. לפעמים מוסיפים למשטחים חומרים אנטי-מיקְרוֹבִּיָאלִיִים כמו כסף כדי למנוע ממיקרואורגניזמים לגדול. רוב משטחי החדרים הנקיים הם חלקים, כיוון שמיקרואורגניזמים יכולים לשקוע ולגדול על משטחים מחוספסים. מיקרואורגניזמים פחות נצמדים למשטחים חלקים, וכך מערכת האוורור יכולה לקלוט ולשאוב אותם החוצה דרך המסננים [5].
הכנסת חפצים וחומרים שונים לחדרים הנקיים
כחלק מפעילות החדר הנקי, צריך להכניס אליו ולהוציא ממנו חומרים שונים לעתים קרובות. בכל פעם שמכניסים חומרים לחדר הנקי – יש למיקרואורגניזמים הזדמנות להיכנס. כדי למנוע זאת, מקפידים לנקות כל חפץ וחומר לפני שמכניסים אותו לחדר הנקי. בין היתר משתמשים בתמיסות חיטוי שהורגות את המיקרואורגניזמים ואת הנְבָגִים שלהם. נבגים משתחררים על ידי מיקרואורגניזמים, ויש להם פוטנציאל לגדול לכדי מיקרואורגניזמים חדשים. עוד דרך להכניס לחדרים הנקיים חומרים היא באמצעות פִּירֵי הובלה (תעלות) שיש בהם זרימת אוויר חד-כיוונית. האוויר "מעיף" את המיקרואורגניזמים מהמשטחים אל מערכות האוורור לפני העברת החומרים לחדר הנקי, מה שמפחית את הסיכון לזיהום.
מילון מונחים
מִיקְרוֹאוֹרְגָנִיזְמִים (Microorganisms): ↑ אורגניזמים קטנים שאי אפשר לראות ללא מיקרוסקופ, כולל חיידקים, וירוסים ופטריות.
פָּרֶנְטֶרָלִיים (Parenterals): ↑ תכשירים רפואיים הניתנים ישירות לתוך זרם הדם או לעין.
סטרילי (Sterile): ↑ בעברית – מעוּקָר. שאין בו מיקרואורגניזמים כלל, נקי לגמרי.
חדר נקי (Cleanroom): ↑ חלל מהונדס שיש בו ריכוזים נמוכים של חלקיקים הנישאים באוויר, במטרה להפחית מאוד את נוכחותם של מיקרואורגניזמים.
לבוש אָסֶפְּטִי (Aseptic Gowning): ↑ ביגוד מגן לשימוש חד-פעמי בסביבות נקיות מאוד.
מים להזרקה (Water for Injection - WFI): ↑ מים באיכות גבוהה במיוחד ללא זיהום משמעותי.
יחידה יוצרת מושבה (CFU – Colony Forming Unit): ↑ יחידה המעריכה את מספר תאי המיקרואורגניזמים החיים בדגימה.
אנטי-מִיקְרוֹבּיָאלִי (Antimicrobial): ↑ המסוגל להרוג מיקרואורגניזמים או לעכב את צמיחתם.
סיכום
במתקני ייצור של תרופות המיועדות להזרקה או עירוי חייבת להיות סביבת עבודה נקייה, וכל העובדים חייבים לנסות למנוע זיהום של חדרים נקיים כמיטב יכולתם. כך ניתן לוודא שהתרופות יהיו בטוחות לשימוש ויעילות. כשמקפידים מאוד על ניקיון המתקנים בתהליך ייצור התרופות, ניתן לאתר במהירות את מקור הזיהום אם הוא מתרחש, ולמנוע חלוקת תרופות מזוהמות לחולים. כך אנחנו שומרים על בטיחותם של האנשים.
הצהרת כלי בינה מלאכותית
טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
מקורות
[1] ↑ Farquharson, G. J., and Goldschmidt, N. A. 2017. Understanding Cleanliness Classifications for Life Science Facilities. Pharmaceutical Engineering. Available online at: https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/march-april-2017/understanding-cleanliness-classifications-life-science (accessed March 05, 2022).
[2] ↑ Study into human particle shedding. 2011. Cleanroom Technology. Available online at: https://cleanroomtechnology.com/news/article_page/Study_into_human_particle_shedding/62768 (accessed March 05, 2022).
[3] ↑ Cleanroom Technology. 2011. Study Into Human Particle Shedding. Available online at: https://cleanroomtechnology.com/news/article_page/Study_into_human_particle_shedding/62768 (accessed March 11, 2022).
[4] ↑ Food and Drug Administration. 2016. Guide to Inspections of High Purity Water Systems. High Purity Water System (7/93). Available online at: https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/high-purity-water-system-793 (accessed March 05, 2022).
[5] ↑ Whyte, W., Agricola, K., Derks, M. 2015. Airborne particle deposition in cleanrooms: deposition mechanisms. Clean Air Containment Rev. 24:4–9.