תַקצִיר
לתאי הגוף האנושי יש מרכז מִחזוּר משלהם! התהליך המדהים הזה מכונה אוֹטוֹפַגְיָה. הוא מאפשר לתאים למחזֵר את מרכּיבי התא כדי לייצר מַרְכּיבים חדשים ולספֵּק אנרגיה להישרדות התא. אם אנו אוכלים יותר מדי מזון עתיר בשומן, תהליך האוטופגיה עלול להתחיל לתפקד באופן לקוי באזורים מסוימים במוח, מה שעלול לתרום להתפתחות הַשְׁמָנַת-יֶתֶר. מסיבה זו, חשוב לאכול מזון בריא, כדי שנוכל לשמור על תפקודו הַתַּקִּין של מנגנון האוטופגיה, וכך למנוע השמנת-יתר!
אוֹטוֹפַגְיָה: מערכת מִחזוּר הפסולת של תאֵינו
בתוך תאי הגוף מתרחשים תהליכים רבים בו בזמן. מַרכיבים רבים של התא פועלים יחד כדי לתחזק את התאים ולשמור על בריאות הגוף. אך מַרכיבי התא הללו עלולים להזדקן ולהזדקק להחלפה, או שהם עלולים להינזק בטעות. כשזה קורה, ’התרעַת הפסולת’ בתוך התאים נדלקֶת, ותהליך המכונה אוֹטוֹפַגְיָה נכנס לפעולה. אוֹטוֹפַגְיָה מתרחשת בצִּיטוֹפְּלַזְמָה של התאים. תהליך האוטופגיה אוסף פסולת תאית ומשנע אותה למרכז המִחזוּר של התא, שָׁם ניתן להשתמש בה כדי לייצר אנרגיה, או כדי ליצור מַרכיבי תא חדשים מאלו היְּשָׁנים. ללא אוטופגיה, התאים ימותו מההשפעות השליליות של הצטברות פסולת.
לתהליך האוטופגיה כמה שלבים. אומנם למבנים שנוצרים בשלבים אלו יש שמות מסובכים, אך תוכלו לעקוב בקלות אחר התהליך באיור 1. ראשית, הרִשְתִית התוך-פְּלַזְמִית של התא תורמת חלק מהמֶּמְבְּרָנָה (קרום התא) שלה כדי ליצור מבנה בשם פָגוֹפוֹר. הפגופור מתחיל לעטוף את הפסולת התאית, בכלל זה חלקי תא פגומים או ישָׁנים, וחלבונים. אז, הפגופור נסגר לחלוטין סביב הפסולת ויוצר מבנה כדורי בשם אוֹטוֹפָגוֹזוֹם. תוכלו לדמיין זאת כבועת סבון שנוצרת סביב חומרי הפסולת המיועדים למִחזוּר. האוטופגוזום נע אל מפעל המִּחזוּר של התא: הלִיזוֹזוֹם. איחוי הליזוזום עם האוטופגוזום יוצר את האוֹטוֹלִיזוֹזוֹם – שָׁם מתרחש הקסם. חלבונים מסוימים מהליזוזום מְפרקים את הפסולת התאית כדי לייצר חומרים חדשים, המשמשים לבניית מרכיבי תא חדשים ולייצור אנרגיה.
- איור 1 - אוטופגיה בפעולה.
- ’איש האוטופגיה’ (הפרצוף הצהוב באיור) מתעורר כאשר יש לו משימה: לאסוף פסולת תאית ולשנע אותה למרכז המִחזוּר. הוא מתחיל ללכוד חלקי תא פגומים וחלבונים מזדקנים אל תוך הפָגוֹפוֹר שלו, ואז עוטף אותם בממברנה כפולה הנקראת אוֹטוֹפָגוֹזוֹם. כאשר האוטופגוזום מתמלא בחומר שיש לסלֵּק, הוא מגיע ללִיזוֹזוֹם ומתאחה עימו, וכך נוצר מבנה חדש בשם אוֹטוֹלִיזוֹזוֹם. שָׁם מתרחש פירוק המִּטען, שתוצאותיו הן ייצור אנרגיה והפקַת מרכיבי תא חדשים. מקרא: אוטופגיה לא פעילה. Nucleus = גרעין התא; Cytoplasm = ציטופלזמה. האוטופגיה נכנסת לפעולה. התרעַת פסולת תאית; חלבון יָשָׁן; חלקי תא פגומים. מבט מקרוב על האוטופגיה: ER (Endoplasmic Reticulum) = הרִשְתִית התוך-פְּלָזְמִית; Phagophore = פָגוֹפוֹר; Autophagosome = אוטופגוזום; Lysosome = לִיזוֹזוֹם; Autolysosome = אוֹטוֹלִיזוֹזוֹם; New cellular components and energy = מרכיבי תא חדשים ואנרגיה; Cytoplasm = ציטופלזמה.
האוטופגיה מצילה את התאים שלנו כשאין אוכל בנמצא!
כיוון שהתאים שלנו עובדים באופן תמידי ומִתְבַּלִּים, תהליך האוטופגיה מתרחש תמיד. עם זה האוטופגיה עשויה לעבוד יותר מהרגיל במצבים מסוימים, למשל כשהתאים שלנו נמצאים במצב של הַרְעָבָה או של מחסור בחומרי הזנה. באופן רגיל, הגוף ותאיו מקבלים אנרגיה מהמזון שאנו אוכלים. חומרי ההזנה מהפחמימות, מהשומנים ומהחלבונים שאנו צורכים הופכים ישירות לאנרגיה הנדרשת לתפקוד הגוף ולפעילות גופנית. אם אין בהם צורך מיידי, הם מאוחסנים בתאים עד שהגוף זקוק להם.
כאשר אנו מדלגים על ארוחות, למשל בתקופה של צום, איננו מכניסים אנרגיה וחומרי הזנה לתוך הגוף. אז נדלקת אזעקת אנרגיה נמוכה בתוך תאינו, ומעוררת את תהליך האוטופגיה, המְּספק את האנרגיה שאינה מגיעה ממזון. תהליך האוטופגיה משיג זאת על ידי פירוק מאגרי חומרי ההזנה של התא, כדי שישמשו לאספקת אנרגיה. במצב חירום זה, האוטופגיה עדיין ממחזרת את פסולת התא, אך מתעדפת את פירוק מאגרי חומרי ההזנה כדי לספֵּק את כמות האנרגיה הדרושה לתאינו. כך, האוטופגיה מְשמרת את מאזַן האנרגיה בגוף, ומוֹנעת מִתאים לגווע ברעב (איור 2) [1].
- איור 2 - האוטופגיה מסייעת לתאים שחווים רעב או מחסור בחומרי הזנה.
- כאשר פועלת בתא התרעַת אנרגיה נמוכה, על ’איש האוטופגיה’ לאסוף מִצְבּוֹרים של חומרי הזנה בתוך התא, כמו פחמימות, חלבונים וליפידים, ולהביאם אל מרכז המחזוּר, שם הוא מאחֶה אותם עם הליזוזום. אז, חומרי ההזנה המפורקים מומרים לאנרגיה שיכולה לשמֵּש להישרדות התא. מקרא (מלמעלה למטה ולפי המספור): התרעַת אנרגיה נמוכה! 1. השׁראַת אוטופגיה – פָגוֹפוֹר – לִיזוֹזוֹם – אוטופגוזום; 2. פירוק של חומרי מזון – אוֹטוֹלִיזוֹזוֹם; 3. ניצול של חומרי מזון ליצירת אנרגיה וקידום הישרדות תאים – ציטופלזמה. בתיבה המלבנית – מאגרים של חומרי מזון: פחמימות (קרבוהידרטים) – שומנים (ליפידים) – חלבונים (פרוטאינים).
אכילַת-יֶתֶר עוצרת את האוטופגיה במוח
כעת אנו יודעים שאוטופגיה מזהה את הירידה בחומרי הזנה הנכנסים לגוף, אשר מצביעה על רָעָב. חשוב לציין כי האוטופגיה מזהה גם אכילת-יתר! מה קורה כשאנו אוכלים יותר מדי? אם אנו צורכים יותר מזון מהנדרש לגוף, תהליך האוטופגיה יכול להשתבש, מה שעלול לגרום להתפרצות של השׁמנַת-יתר. זה דבר מדאיג, משום שכיום השמנת-יתר מוכּרת כמגפה במדינות מסוימות. הדו"ח האחרון של ארגון הבריאות העולמי (WHO) קובע כי בשנת 2016, 39% מהמבוגרים ברחבי העולם היו בעלי משקל עוֹדֵף, וכ-13% מאוכלוסייה זו לקו בהשמנַת-יתר, כשהמספרים הללו עולים מדֵּי שנה!
כדי להבין את יחסי הגומלין בין אוטופגיה להשמנת-יתר, עלינו לדעת ראשית כי אחד הגורמים העיקריים שתורמים להגבּרַת שיעורי השמנת-היתר הוא צריכה מוגזמת של מזון העשיר בשומן רווּי. ריכוז גבוה מדי של שומנים רוויים בגוף עלול לגרום למחלות שונות. שומנים רוויים שמקורם במזון עתיר בשומן עשויים להצטבר במוח ולהשפיע על תפקודו [2–4]. נתמקֵּד כעת בהִיפּוֹתָלָמוּס, אזור במוח המעורב בוויסות התיאבון. כאשר שומנים רוויים מצטברים בתאי ההיפותלמוס, הוויסות הרגיל של התיאבון אובד.
כיצד זה מתרחש? בהיפותלמוס, יש קבוצה של תאי מוח מסוימים שבאופן תקין יודעים מתי אנו רעבים או שׂבעים, כיוון שהם מקבלים מידע מֵחֲלָקִים אחרים בגוף דרך שליחים כימיים, כמו אִינְסוּלִין. כשאנו אוכלים, האינסולין משתחרר מהלבלב ונע בדם אל המוח, וכך מיידע את התאים בהיפותלמוס שהגוף צָרַךְ מספיק אוכל. בתגובה לאינסולין, ההיפותלמוס מייצר את אות השּׂבַע (’אני מלא!’), שגורם לנו להפסיק לאכול.
כיוון שמסובך לחקור את המוח בבני אדם, מדענים, כמונו, חקרו עכברים במטרה להבין כיצד שומנים רוויים משפיעים על אוטופגיה במוח, וכך משנים את ויסות התיאבון. למידע נוסף בנושא, רְאו המאמר: ’מעכברים לבני אדם: חֵקֶר השמנת-יתר’ [5]. הבחנו כי כאשר עכברים צורכים מאכלים עתירי שומן באופן ממושך (במהלך 16 שבועות), שומנים רוויים מצטברים במוחותיהם [6]. אוטופגיה מתרחשת כדי לנסות לשמור על השליטה ברמות השומן. דַּמְיְנוּ את האוטופגיה בקְרָב כנגד הצטברות שומן, נלחֶמֶת במטרה לְפָרֵק מאגרי שומן עודְפים. למרבה הצער, אם יש יותר מדי שומן, האוטופגיה מפסידה. ברגע שזה קורה, האוטופגיה נעצרת, כלומר, היא כבר אינה מסוגלת להילחם כנגד הצטברות השומן. עם הזמן, הצטברות שומן גורמת נזק לתאי מוח, ופוגעת ביכולתם לחוש באינסולין, כך שההיפותלמוס כבר לא מספֵּק את אות השובע [7]. כתוצאה מכך, האדם צוֹרֵךְ יותר ויותר מזון, מה שמוביל בסופו של דבר להשמנת-יתר (איור 3).
- איור 3 - האוטופגיה מווסתת את כמות המזון שבעלי החיים אוכלים.
- (A) בתנאים רגילים, אכילה מעוררת שחרור של אינסולין מהלבלב. כאשר ההיפותלמוס מקבל את האות המועבר באמצעות האינסולין, הוא מבין שהגוף קיבל מספיק מזון, ותאי מוח מיוחדים שולחים את האות – ’הַפסיקו לאכול’. מקרא (נגד כיוון השעון): דיאטה בריאה: מזון בריא/מאוזן – היפותלמוס – ’איש האוטופגיה’ בפעולה – תאי מוח – אות השובע. Pancreas = לבלב; Stomach = קיבה; Insulin = אינסולין. (B) אכילת מזונות עתירי שומן גורמת להצטברות שומנים רוויים במוח. השומן המצטבר הזה מדכא את כוחות-העל של ’איש האוטופגיה’, ותאי המוח מאבדים את היכולת לזהות את אות האינסולין. דבר זה גורם לעכברים לאכול יותר מהדרוש להם. מקרא (נגד כיוון השעון): דיאטה עתירה בשומן: שומנים רוויים/אכילת-יתר – היפותלמוס: הצטברות של שומנים רוויים – ’איש האוטופגיה’ מפסיק לפעול – תאי מוח: רגישות לאינסולין – אות השובע: אכילה עודפת וסיכון להשמנת-יתר.
יש מגוון סוגים של שומנים רוויים, ואיננו יודעים אם כולם יכולים ’לכבות’ את האוטופגיה בהיפותלמוס. במעבדה שלנו, בדקנו את החומצה הפַּלְמִיטִית, שהיא השומן הרווי הנפוץ ביותר המצוי במזונות עתירי שומן. ניתן למצוא חומצה פלמיטית במזונות כמו בשר אדום; מוצרי חלב; חמאה ושמן דקלים. בניסויים שערכנו השתמשנו בתרבּיוֹת של תאי היפותלמוס במטרה להראות כי חומצה פלמיטית עוצרת את האוטופגיה, ומפחיתה את יכולֶת הַתאים לזהוֹת אינסולין [8].
מה בנוגע לעתיד?
אוטופגיה היא תהליך חיוני בכל הַתאים. אומנם תפקודו העיקרי הוא פירוק פסולת תאית, אך תהליך זה גם מווסת את התגובה התאית לחומרי הזנה. לסיכום, צריכת מזונות עתירי שומן גורמת להצטברות שומנים רוויים במוחותיהם של עכברים, ובולמת את האוטופגיה בתאי ההיפותלמוס. כאשר האוטופגיה פוסקת, תאי המוח הללו כבר לא יכולים להגיב לאינסולין, או לשחרר את אות השובע. אנו מְשַׁעֲרִים כי אותו הדבר קורה בבני אדם [5], אולם יש צורך במחקר עתידי כדי לאשֵּׁר שזהו המצב.
צריכה מופרזת של שומנים רוויים מזיקה לבריאותנו. הטיפולים הקיימים כיום בהשמנת-יתר אינם מביאים בחשבון את התפקיד ששומנים רוויים, כמו חומצה פלמיטית, עשויים למלא. יתרה מזו, הטיפולים בהשמנת-יתר אינם משקללים את תפקידה של האוטופגיה. חוסר ההתחשבות בתהליכים המהותיים הללו עשוי להסביר את היעילוּת המוגבלת של טיפולים רבים בהשמנת-יתר. בקֶרֶב חיות זוהו תרופות שיכולות לסייע בטיפול בהשמנת-יתר על ידי ויסות האוטופגיה, ונערכים ניסויים במטרה לקבוע אם התרופות הללו פועלות גם בבני אדם. עָלֵינוּ להבין לחלוטין כיצד שומנים רוויים משפיעים על האוטופגיה בתאי המוח המווסתים תיאבון. אז, ייתכן שנוכל לפתֵּח טיפולים חדשים שיסייעו לאוטופגיה לפעול טוב יותר כאשר מצטבר שומן במוח. טיפולים כאלה עשויים להציל את חייהם של רבים, ויוכלו לסייע בהאטת מגפת השמנת-יתר, המַַּחְריפה בעולם.
מילון מונחים
אוֹטוֹפַגְיָה (Autophagy): ↑ התהליך התאי שאוסף מרכיבי תא בלתי נחוצים או יְשָׁנים כדי לסלקם באמצעות תהליך של הַמְעָטָה, או כדי למחזר אותם ולבנות מהם מרכיבי תא חדשים.
ציטֹופלזמה (Cytoplasm): ↑ נוזל שקוף בעל מִרקם צמיגי המהווה את הַמָּסָה העיקרית של תא חי.
שומנים רווּיים (Saturated Fats): ↑ סוג לא בריא של שומן הנמצא במזון, אשר אם מפריזים באכילתו עלול לגרום לכמה מחלות.
הִיפּוֹתָלָמוּס (Hypothalamus): ↑ אזור במוח המווסֵּת את מחזורי השינה (מתי לישון); חום הגוף; צריכת המזון (מתי לאכול ומתי להפסיק לאכול), ותפקודים אחרים של מערכת העצבים.
אִינְסוּלִין (Insulin): ↑ הורמון (מולקולת איתות) המשתחרר מהלבלב אל תוך זרם הדם לאחר אכילה, וגורם להיפותלמוס לשלוח את אות השובע – ’אני מלא’.
שׂוֹבַע (Satiety): ↑ התחושה שאנו מְלֵאים, המצביעה על כך שלגוף אין צורך מיידי לאכול.
חומצה פְּלָמִיטִית (Palmitic Acid): ↑ זהו השומן הרווי הנפוץ ביותר. מצוי במזונות כמו בשרים, גבינות, שְׁמָנִים המופקים מירקות ועוד.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
תודות
עבודה זו מומנה בעזרת מענקים מטעם הקרן הלאומית לפיתוח מדעי וטכנולוגי, FONDECYT 1200499 ל-EM, ובסיוע CONICYT PIA 172066 ל-EM. ליצירת האיורים נעשה שימוש בתוכנת BioRender. הכותבים מודים לכל צוות מעבדת Morselli על הביקורות והדיונים הבונים.
מקורות
[1] ↑ Kim, K. H., and Lee, M. S. 2014. Autophagy—a key player in cellular and body metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 10:322. doi: 10.1038/nrendo.2014.35
[2] ↑ Karmi, A., Iozzo, P., Viljanen, A., Hirvonen, J., Fielding, B. A., Virtanen, K., et al. 2010. Increased brain fatty acid uptake in metabolic syndrome. Diabetes 59:2171–7. doi: 10.2337/db09-0138
[3] ↑ Valdearcos, M., Robblee, M. M., Benjamin, D. I., Nomura, D. K., Xu, A. W., and Koliwad, S. K. 2014. Microglia dictate the impact of saturated fat consumption on hypothalamic inflammation and neuronal function. Cell Rep. 9:2124–38. doi: 10.1016/j.celrep.2014.11.018
[4] ↑ Morselli, E., Criollo, A., Rodriguez-Navas, C., and Clegg, D. J. 2014. Chronic high fat diet consumption impairs metabolic health of male mice. Inflamm Cell Signal. 1:e561.
[5] ↑ Weiskirchen, S., Weiskirchen, R., and Weiper, K. 2020. From mice to humans: the study of obesity. Front. Young Minds. 8:92. doi: 10.3389/frym.2020.00092
[6] ↑ Rodriguez-Navas, C., Morselli, E., and Clegg, D. J. 2016. Sexually dimorphic brain fatty acid composition in low and high fat diet-fed mice. Mol. Metab. 5:680–9. doi: 10.1016/j.molmet.2016.06.014
[7] ↑ Meng, Q., and Cai, D. 2011. Defective hypothalamic autophagy directs the central pathogenesis of obesity via the IκB kinase β (IKKβ)/NF-κB pathway. J. Biol. Chem. 286:32324–32. doi: 10.1074/jbc.M111.254417
[8] ↑ Hernández-Cáceres, M. P., Toledo-Valenzuela, L., Díaz-Castro, F., Ávalos, Y., Burgos, P., Narro, C., et al. 2019. Palmitic acid reduces the autophagic flux and insulin sensitivity through the activation of the free fatty acid receptor 1 (FFAR1) in the hypothalamic neuronal cell line N43/5. Front. Endocrinol. 10:176. doi: 10.3389/fendo.2019.00176