תַקצִיר
מגיפת נגיף הקורונה הכלל עולמית הפכה את המציאות שלנו על פניה ושינתה את נקודת מבטינו והתנהגויותינו בכל תחומי החיים. נאלצנו לחשוב מחדש על מפגשים משפחתיים; בית הספר; עבודה ואינטראקציה עם חברינו ואהובינו, ולהתאימם למציאות שהשתנתה. מונחים חדשים כמו 'זוּם'; 'ריחוק חברתי'; 'מסכות'; 'PCR'; 'בידוד' 'סגרים' נטבעו בשפתנו והיו לשגרת יומנו. תחושתנו האופטימית נבעה מהתקווה שכאשר יימצא חיסון, המגפה תהיה תחת שליטה ואיוּם הקורונה יפחת בהדרגה. בתוך שנה מפרוץ המגפה אכן פֻּתַּח חיסון חדש, ועם זה עדיין לא יצאנו מכלל סכנה. במאמר זה נדון בדרך שבה חיסוני ה-mRNA (רנ''א שליח) החדשים כנגד מחלת נגיף הקורונה (קוֹבִיד-19) סייעו לשלוט במגפה, ונבחן את האתגרים שעדיין עומדים בפנינו.
הקדמה
באופן מדהים, בתוך שנה מהתפרצות מגפת הקורונה, פֻּתַּח חיסון כנגד הנגיף המחולל אותה, יֻצַּר, נֻסָּה, אֻשַּׁר וניתן לאנשים ברחבי העולם. עם זה למרבה הצער, נראה שהחיסון אינו מספֵּק את ההגנה אשר לה ייחלנו, ונותרנו עם תוצאות בלתי-צפויות ומאכזבות מאוד על אף קמפיינים נרחבים שקראו להתחסן, וחלוקת מיליארדי מנות ברחבי העולם. חשוב לציין כי החיסון ללא ספק מועיל באופן משמעותי במניעת אשפוזים, מחלה חמוּרה ומוות כתוצאה מהמחלה [1]. אולם, אנשים מחוסנים נדבקים במחלה אפילו לְאַחַר שקיבלו כמה מנות דַּחַף של החיסון, ועלולים להעביר אותה לאחרים. לפני שנתייחס לסיבות לכך, עלינו להבין מהם חיסונים וכיצד הם פועלים.
חיסונים–'טירוֹנוּת' למערכת החיסון
כל החיסונים מכילים רכיב פעיל–אִימוּנוֹגֶן החיסון, אשר מעורר את תגובת המערכת החיסונית המגינה עלינו. בדרך כלל, האִימוּנוֹגֶן הוא חלבון נגיפי, ה'חָמְרָה' של הנגיף, כלומר החומר שממנו נגיפים עשויים. ישנם שלושה סוגים של חיסונים קלאסיים, המבוססים על: נגיף 'מת' שאינו פעיל; נגיף חי מוחלש, או רכיבי חלבוני טהורים בודדים, שהם תת-יחידות של הנגיף–חלבוני זיזים (Spike proteins) של הנגיף (ראו איור 1) [2]. כאשר תאים מסוימים של מערכת החיסון, הנקראים תאי B, פוגשים את החלבון הנגיפי שבחיסון (איור 1), הם מגיבים בייצור נוגדנים ייחודיים לנגיף, אשר מחסלים אותו (איור 2). יתרה מזו, תאי B מייצרים מאגר של תאי זיכרון. אם ניתקל בנגיף בעתיד, תאי הזיכרון הללו ייקראו לפעולה, ויציפו את המערכת בנוגדנים ייחודיים לנגיף. אלו נקשרים לנגיפים הפולשים, מוֹנעים הידבקוּת, וכך מגינים עלינו מפני המחלה. כל המערכת החיסונית 'מתאמנת' על אימונוגנים נגיפיים בלתי מזיקים המגיעים מהחיסון, ולומדת כיצד לגבור עליו ולִמנוֹע הידבקוּת. זאת כדי שבּעת הצורך תוכל להתייצב להגנתנו אם נפגוש בנגיף מחולל מחלה.
- איור 1 - הדבקות בנגיף של תא המטרה.
- הנגיף מכיל גנומים של RNA ומעוטר בחלבוני הזיזים (A). כאשר הנגיף מתקרב לתא המטרה, חלבון הזיזים נקשר לקולטן, מה שמוביל להדבקות של תא המטרה (B). מעובד מתוך TEDx.
- איור 2 - נוגדנים מונעים הדבקות נגיפית.
- כאשר הנגיף פוגש את תאי ה-B (A), תאי ה-B מגיבים בייצור נוגדנים ייחודיים לחלבוני הזיזים של הנגיף. נוגדנים אלו נקשרים לחלבוני הזיזים של הנגיף ובכך חוסמים את הגישה לקולטני תא המטרה (B) וכך נמנעת ההדבקה. מעובד מתוך TEDx.
חיסונים הם יעילים להפליא. רובנו קיבלנו חיסונים בתור ילדים, והם מַקְנִים לנו חסינוּת לכל החיים. לדוגמה, בגיל 12 חודשים אנו מקבלים חיסון MMR משולש המגן עלינו מפני חצֶבֶת, חזֶרֶת ואדֶמֶת למשך שנים (שֵׁם החיסון הוא ראשי התיבות של שמותיהן באנגלית של מחלות אלה)! באופן דומה, ציפינו מחיסון הקוביד-19 שיספּק לנו חסינוּת עמידה ומתמשכת נגד נגיף הקורונה, סַארְס-קוֹב-2, אך זה לא היה המקרה.
החיסון נגד מחלת נגיף הקורונה הוא מהפכני, ומכיל רנ''א שליח (mRNA). אלו הן ה'הוראות' לייצור חלבון הזיזים של הנגיף. יש אנשים הטוענים כי טכנולוגיית mRNA חדשה זו עשויה להיות ההסבר להגנה המוגבלת שהחיסון מספּק כנגד ההידבקוּת בנגיף הקורונה. כעת, נסקור את חיסוני ה-mRNA.
מהפכת חיסוני הקורונה
בניגוד לחיסונים המסורתיים המכילים חָמרה של נגיפים, כלומר, את החלבונים הנגיפיים, החיסונים החדשים כנגד סארס-קוב-2 מבוססים על mRNA, ה'תוכנה' שמקודדת את חלבון הזיזים של הנגיף [3]. הרעיון הוא שה-mRNA שמקודד את חלבון הזיזים המוזרק לתוך השריר בגוף, ייקלט על ידי תאים מיוחדים של מערכת החיסון. תאים אלה, בתורם, ייצרו חלבון זיזים 'טרי' המעורר את תגובת המערכת החיסונית, ויגרמו, לדוגמה, לייצור נוגדנים על ידי תאי B. גישה חדשה זו, של 'חיסוני תוכנה', מבוססת על שלוש טכנולוגיות שפותחו לאורך עשרות שנים [4]:
- ביסוס תצורה מיטבית של חלבון הזיזים של הנגיף
- התאמת ה-mRNA לחיסון באמצעות הנדסה כימית
- אריזת ה-mRNA בתוך נָנוֹ-חלקיקים שומניים
ההבשלה המקרית של שלוש הטכנולוגיות הללו יחד, בשילוב עם הופעַת נגיף סארס-קוב-2, הובילו לייצור ולחלוקה חסרי תקדים של חיסוני ה-mRNA בתוך שנה אחת!
עלינו להתייחס לשתי שאלות הנוגעות לחיסוני ה-mRNA החדשים:
- האם mRNA מסוכן?
- האם חיסוני ה-mRNA פשוט לא מספיקים?
בנוגע לשאלה הראשונה, יש אנשים שטענו כי זריקת ה-mRNA עלולה להיות מסוכנת ולגרום לתופעות לוואי מזיקות בחלוף השנים. חיסוני ילדים שגרתיים הניתנים זה עשרות שנים הצילו את חייהם של מיליארדי ילדים ברחבי העולם, ללא תופעות לוואי מזיקות ארוכות-טווח. שׁבעה חיסונים הניתנים לילדים כחלק מסל חיסוני השגרה (אשר ברוב הארצות מכיל 14 חיסונים), כוללים נגיפי רנ''א חיים מוחלשים: שיתוק ילדים (פּוֹלְיוֹ); שפעת; צהבת נגיפית מסוג A; נגיף רוֹטָה; חַזֶּרֶת, חצבת ואדמת. בחיסונים אלה מכניסים גֶּנוֹמים שלמים של רנ''א של נגיפים משתכפלים, המְבטאים mRNA נגִיפִי בתאי הגוף במשך שבועות, ללא תסמיני מחלה או אירועים מסוכנים ארוכי-טווח. לפיכך, ניתן לסכם כי הזרקַת כמויות מזעריות של חיסוני mRNA באופן מקומי אל תוך השריר, אינה מסוכנת.
הציפייה מחיסון מוצלח היא שיספּק הגנה איתנה וממושכת לאורך שנים. חיסוני ה-mRNA כנגד מחלת נגיף הקורונה אכן גורמים לייצור נוגדנים המנטרלים ביעילוּת את נגיף סארס-קוב-2, ומגינים עלינו מפני מחלות חמורות ומְסכנוֹת-חיים [1]. עם זה הנוגדנים מתמעטים בתוך חודשים, ומקרים של הידבקוּת אדם שחוסן נפוצים מאוד בקֶרֶב אנשים שקיבלו חיסוני mRNA ומנות דַּחַף של החיסון בהמשך. למעשה, אנשים מחוסנים עשויים להידבק בנגיף, להחלים ולהידבק שוב! זו אבחנה חשובה במיוחד, משום שהיא מלמדת אותנו דבר-מה על אודות הביולוגיה של נגיפי הקורונה כמשפחת נגיפים. ייתכן שהבעיה אינה טמונה בחיסון, אלא ביעילותה של חסינוּת הנרכשת בצורה טבעית. מאות מיליוני אנשים ברחבי העולם נדבקו בנגיף סארס-קוב-2, ויותר מ-98% מהם החלימו. עם זה התמודדות עם מחלת נגיף הקורונה אינה מבטיחה הגנה יציבה ומתמשכת מפני הנגיף. מיליוני מחלימים חווים הידבקוּיוֹת חוזרות ונשנות על אף החסינות הטבעית. נראה כי הידבקות חוזרת אינה נובעת מליקוי בחיסון, אלא ככל הנראה ממשהו בסיסי מאוד בביולוגיה של נגיף הקורונה.
שיעורים מנגיפי קורונה בקֶרֶב חיות
נגיף בְּרוֹנְכִיטִיס (דלקת סימפוֹנוֹת) מידבקת (IBV), הוא נגיף קורונה שהופיע בקֶרֶב עופות בשנות ה-30 של המאה הקודמת. מֻכָּרִים עוד סוגים רבים של נגיפי קורונה המופיעים בקֶרֶב חתולים, כלבים, פרות וחזירים [5]. תמונת המצב הרפואית האופיינית היא שחיות נדבקות בנגיף, מחלימות ונדבקות שוב! למעשה, יוצרו חיסונים וטרינריים רבים שמטרתם להגן על חיות מֶשֶׁק ועל חיות מחמד מפני נגיפי הקורונה, ונדמה כי הביצועים של כולם זהים; הם מגינים מפני מחלות מְסכנות-חיים, אך לא מפני הידבקויות בקרב חיות שחוסנו, או מפני הידבקויות חוזרות [5].
....נשמע מוכר? האם הכתובת הייתה על הקיר? יש בידינו חיסונים יעילים ועמידים כנגד נגיפים רבים כמו חצבת, שיתוק ילדים ואבעבועות שחורות. בניגוד לכך, נגיפי הקורונה פשוט אינם מתאימים לציפיותינו לגבי יעילוּת ביצועיהם של חיסונים. ישנן אינספור משפחות נגיפים שונות, ולכל אחת מהן מאפיינים וביולוגיה משלהּ. נראה כי ישנם נגיפים ה'תואמים' את מערכת החיסון שלנו ומעוררים תגובה חיסונית תפקודית, המאפשרת לנו לפתֵּחַ הגנה על ידי הידבקות טבעית במחלה ו/או על ידי חיסון. הדוגמה המושלמת לכך היא האבעבועות השחורות, שֶׁמֻּגְּרוּ על ידי מִבצעי חיסונים ברחבי העולם. מצד אחר ובניגוד מוחלט, ישנם נגיפים שהחיסון נגדם נכשל כישלון חרוץ - לא קיים חיסון יעיל כנגד נגיף הַכֶּשֶׁל החיסוני האנושי, HIV, הגורם לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש, איידס.
סיכום
עלינו להבין כי סארס-קוב-2 שייך למשפחה של נגיפים ייחודיים–משפחת נגיפי הקורונה. כפי שאנו נוכחים, לא נראה כי נגיפי הקורונה בונים חסינוּת טבעית עמידה ויעילה שמגינה עלינו. חיות מחמד וחיות משק הסובלות מהידבקויות בנגיף הקורונה יכולות להחלים, אך אינן מְפתחות חסינוּת טבעית מתמשכת כתוצאה מכך. חיסון חיות כנגד נגיפי הקורונה הפוגעים בהן, מספּק הגנה זמנית מפני מחלה חמורה ומסכנת חיים, אך אינו מספּק הגנה יעילה וארוכת-טווח מפני הידבקויות חוזרות ונשנות. נראה כי זה הדפוס המוטבע בביולוגיה של משפחת הנגיפים הזו. אם כן, הכתובת אכן הייתה על הקיר. העובדה שאנשים שאינם מחוסנים חווים הידבקויות רצופות, חוזרות ונשנות, אמורה ללמדנו משהו על הביולוגיה של נגיפי הקורונה ועל המחלות שהם מחוללים. הַיֶּדַע שאנו צוברים לגבי הביולוגיה של נגיפי הקורונה בקֶרֶב חיות ולגבי הפָּתוֹגֶנֶזָה (התהוות המחלה) אצלן, אמור להכין אותנו בצורה טובה יותר למלחמה בנגיפי הקורונה שיופיעו בקֶרֶב בני אדם בעתיד. אומנם הגענו להישגים טכנולוגיים מרשימים ופיתחנו את חיסוני ה'תוכנה' המהפכניים, אך עלינו לקבל את העובדה שלמשפחת נגיפי הקורונה יש ביולוגיה משלה, המציבה בפנינו אתגרים שעליהם אנו צריכים להתגבר.
שאלות אלה נותרו פתוחות, ועלינו לענות עליהן:
- מדוע נגיפי הקורונה אינם מצייתים לחוקי החיסונים הקלאסיים?
- אֵילוּ יתרונות אבוֹלוּציוֹניים מאפשרים לנגיף הקורונה להדביק שוב ושוב ולחולל את המחלה?
- האם ביכולתנו להתערב בצורה שתערים על הביולוגיה של משפחת נגיפי הקורונה, ותכין אותנו טוב יותר למגפות הבאות?
מילון מונחים
אִימוּנוֹגֶן (Immunogen): ↑ מולקולה המעוררת תגובה חיסונית בגוף. חלבונים זרים הם אימונוגנים נפוצים.
נגיף חי מוחלש (Attenuated Virus): ↑ נגיף המפותח כך שידביק את המארח בלי לגרום למחלה.
חלבוני זיזים (Spike Proteins): ↑ החלבון שנמצא על פני השטח של הנגיף. חלבון זה נקשר לקולטן המסוים שלו – המולקולה הנמצאת על פני תא המטרה, ומתווך את ההדבקה.
תאי B (B-Cells): ↑ במערכת החיסון מגוון סוגי תאים מיוחדים. תאי B הם סוג של תאי-דם לבנים (לִימְפוֹצִיטִים). כשהם פוגשים באימונוגנים, תאים אלה מגיבים בייצור נוגדנים ייחודיים שיכולים להיקשר לנגיפים ולחסלם. תאי B מאומנים מאוחסנים כתאי זיכרון, ונקראים לייצור נוגדניהם כשהצורך מתעורר.
נגיף מחולל מחלה (Virulent Virus): ↑ נגיף המוביל להתפרצות מחלה.
סארס-קוב-2 (SARS CoV2): ↑ תסמונת נשימתית חריפה חמורה של נגיף הקורונה 2, היא הגורם למחלת נגיף הקורונה (קוביד-19). זוהי מגפת נגיף הקורונה האנושי השלישית: סארס-קוב-1 הופיעה ב-2002, מֶרְס-קוֹב (תסמונת נשימתית מזרח-תיכונית של נגיף הקורונה) ב-2012, וסארס-קוב-2 ב-2019.
ננו-חלקיקים שומניים (Lipid Nano-Particles): ↑ טיפת שומן (ליפיד), המהונדסת לעטוף תרופות וחיסונים, לאחסנם ולשׂאתם.
פָּתוֹגֶנֶזָה (Pathogenesis): ↑ הדרך שבה הדבקה גורמת למחלה, מְתחזקת אותה ומניעה את התפתחותה.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
תודות
הכותבים מודים למוריהם הקודמים, שהשפיעו עמוקות על חייהם ועל הקריירוֹת שפיתחו: Itsik Ohad ,Ron Kessler ,Ofra Graph ו-George Palade.
מקורות
[1] ↑ Haas, E. J., McLaughlin, J. M., Khan, F., Angulo, F. J., Anis, E., Lipsitch, M., et al. 2022. Infections, hospitalisations, and deaths averted via a nationwide vaccination campaign using the Pfizer-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in Israel: a retrospective surveillance study. Lancet Infect. Dis. 22:357–66. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00566-1
[2] ↑ Gershoni J. M. TEDx Ramat Aviv: The Covid-19 Vaccine Revolution. https://www.youtube.com/watch?v=wchaaU0wMcQ
[3] ↑ Weissman, D. 2022. Messenger RNA therapies finally arrived. Sci. Am. 326:54.
[4] ↑ Dolgin, E. 2021. The tangled history of mRNA vaccines. Nature 597(7876): p.318-324.
[5] ↑ Sariol, A., and Perlman, S. 2020. Lessons for COVID-19 immunity from other coronavirus infections. Immunity. 53:248–63. doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.005