תַקצִיר
הַמֵּנִינְגוֹקוֹק החמקן הוא חיידק שיכול לגרום למחלה נוראית. פיתוח חיסון יעיל נגדו היה קשה במיוחד. חיסוני מנינגוקוק, שפותחו בשנות ה-90 של המאה הקודמת, מבוססים על הקפסוּלה החיידקית – מָגֵן אשר מֵגֵן על החיידק, ומורה לגופנו להילחם כנגד המחלה הקשה המתפתחת בעקבותיו. החיסונים שפותחו פועלים כנגד ארבעה סוגי מנינגוקוקוס: A, C, W ו-Y, אך אינם פועלים כנגד מנינגוקוק B. מדענים נדרשו להמציא דרך חדשה לגמרי ליצור חיסונים, תוך קריאת הדנ''א החיידקי, במטרה לחפש רכיבי הגנה חדשים. באמצעות השיטה שפותחה, שנקראת וַקְסִינוֹלוֹגְיָה הפוכה, התגלו שלושה רכיבי חיידקים חדשים: NadA, NHBA ו-fHbp. כאשר הם משולבים עם רכיב רביעי – PorA, הם יוצרים את החיסון 4CMenB. חיסון זה הפחית את מחלת המנינגוקוקוס בפעוטות בבריטניה ב-75%, וכיום הוא מגן על ילדים בכל רחבי העולם.
גרוע בהרבה מכאב ראש
ייתכן שלא שמעתם עליו, אך ישנוֹ אורגניזם מיקרוסקופי מסוכן שנקרא נֵיסֵרִיָה מֵנִינְגִיטִידִיס, שידוע גם בתור מֵנִינְגוֹקוֹקוּס. זהו חיידק המורכב מתא אחד. בדרך כלל חיידקי מנינגוקוקוס חיים בשקט באף או בגרון שלנו במשך כמה חודשים. לעיתים, כשאנו חולים או חלשים, הם יכולים לנוע מהאף אל הדם ולגרום לחולי.
מנינגוקוק הוא הגורם למחלה חמורה שנקראת מֵנִינְגִיטִיס (דלקת קרום המוח), אשר יכולה בתחילה להתאפיין בחום, הקאות וכאב ראש, כמו שפעת פשוטה. לאחר מכן, החיידק מתחיל לנוע ברחבי הגוף ולגדול במהירות רבה, ומגיע אל הדם, העצבים והמוח (איור 1). מנינגיטיס שנגרמת על ידי מנינגוקוק יכולה להוביל למוות בתוך כמה שעות. לרוע המזל, עבור מי ששורד, המחלה עלולה להוביל ללקויות פיזיות ומנטליות, ולכריתה של ידיים, רגליים ואצבעות בגפיים. פעוטות וילדים רגישים במיוחד למחלה, ולקויות עלולות להתפתח אצלם בכמחצית מהמקרים. הסיבה שלא שמעתם על חיידק מפחיד זה בעבר היא מאחר שהוא אינו שכיח. המחלה נוכחת בעיקר באפריקה, בדרום מדבר סהרה, שם 30,000 אנשים חולים בה מִדֵּי שנה. אולם לעיתים מנינגוקוק מתפשט בכל רחבי העולם, אז הוא מופיע בהתפרצויות קטנות (שכיח בהתכנסויות של צעירים בקולג'ים ובמועדונים, לדוגמה), או במגפות גדולות. הדרך להימנע מלחלות במחלה הקשה הזו היא באמצעות חיסונים!
- איור 1 - כיצד מנינגוקוק חודר לגוף.
- מנינגוקוק נכנס לאף, בא במגע עם התאים שבתוך הנחיריים, ונע אל תוך הדם. שם, כשהוא מכוסה בקפסולה שלו ומוסווה על ידי כך שהוא מצפה את עצמו בחלבונים אנושיים (כמו fH), חיידק זה מתחמק ממערכות ההגנה של הגוף, ומתחיל להתחלק. כאשר המנינגוקוק מגיע לאיברים ולמוח, הוא גורם לנזק גדול.
מציאת נקודת התורפה
כמו כל התאים האחרים, מנינגוקוק מוקף במֶמְבְּרָנָה (קרום) שעל גביה ממוקמים מבנים רבים, שנקראים אנטיגנים. האנטיגנים האלה מסייעים לחיידק להתחבר לאף שלנו ולשרוד בגופנו. באמצעות כיסוי הממברנה, למנינגוקוקוס יש מָגֵן, שנקרא קפסולה, אשר מגן עליו מפני הסביבה, והכי חשוב – ממערכות ההגנה של הגוף. לגוף האנושי לוקח זמן מה להתכונן להילחם כנגד חיידקי מנינגוקוק, וכאשר הגוף מוכן להרוס אותם, כבר מאוחר מדי: חיידקי המנינגוקוקוס מתרבים במהירות בדם, נכנסים לאיברים ולמוח, וגורמים לנזק רב.
הקפסולה, מנגנון ההגנה העיקרי של החיידק, יכולה גם להיות הנשק הטוב ביותר כנגדו. מדענים גילו שניתן להזריק חלק מהקפסולה הזו לאדם בריא כדי ללמד את הגוף כיצד להביס את חיידקי המנינגוקוק. זה כמו להראות את תעודת הזיהוי של גנב למשטרה, כך שתוכל לתפוס אותו לפני שהוא גונב. הלמידה הזאת נקראת חיסון.
תאים בשם תאי B הם חלק מכוח המשטרה בגופנו, הנדרש כדי להגן עלינו מפני מנינגוקוק. תאי B מייצרים מולקולות שנקראות נוגדנים, אשר משוחררים לתוך הדם ונצמדים לחיידקים הפוגעניים, כמו תגית. אחרי שתויגו, הגוף יכול להרוס את החיידקים לפני שהם גורמים לנזק.
ההיסטוריה של חיסוני מנינגוקוק
חיסוני המנינגוקוק שהיו מורכבים מהקפסולה החיידקית הגנו רק על מבוגרים, ולמשך פרק זמן קצר בלבד. עבור ילדים, האוכלוסייה הפגיעה ביותר למחלת המנינגוקוק, החיסונים האלה לא היו שימושיים. הסיבה היא שהקפסולה לבדה יכולה לגייס רק תאי B, אך היא לא קוראת לפעולה תאי הגנה אחרים, שנקראים בשם תאי T, שחשובים במיוחד עבור הגנה על ילדים. תאי T לא מייצרים נוגדנים אלא מורים לתאי ה-B כיצד לייצר נוגדנים טובים ומדויקים יותר לפרקי זמן ממושכים יותר, בדומה למאמנים. הודות לתאי ה-T שלנו, גופנו יכול לזכור זיהום במשך שנים, ולהיות מוכן להילחם בו מהר יותר אם האורגניזם שגורם למחלה חוזר. אם כן, כיצד נָגֵן על ילדים אם הקפסולה אינה מספיקה?
מדענים פתרו את הבעיה הזו בשנות ה-90: באמצעות כימיה, הם קישרו את הקפסולה למולקולה אחרת שהייתה אטרקטיבית במיוחד עבור תאי T [1]. המולקולה הזו מגיעה מחיידקים פוגעניים, כמו חיידקי דִּיפְתֶּרְיָה או טֶטָנוּס, והיא נקראת חלבון נשׂא מאחר שהיא נושאת את הקפסולה לתאי ה-T. באופן הזה, החיסון יכול לעורר לפעולה גם תאי B וגם תאי T. רעיון מבריק זה הוביל ליצירת מה שמְכֻנֶּה חיסונים מְצוּמָדִים, שנמצאים כיום בשימוש נרחב ברחבי העולם.
אולם מנינגוקוק הוא מומחה בהסוואה – הקפסולה יכולה להיות מסוגים שונים: A, B, C, W ו-Y. אם הגוף מייצר נוגדנים מסוימים עבור סוג אחד, הם לא מגינים כנגד הסוגים האחרים. כדי להיות מוגנים כנגד כל סוגי החיידק, נצטרך ללמד את גופנו לזהות את כל חמש הווריאציות של הקפסולה. חיסונים מצומדים מגינים טוב כנגד סוגים A, C, W ו-Y. אך מה לגבי סוג B? במקרה זה, למנינגוקוק היה תכסיס נוסף שהוא שלף מהשרוול...
מנינגוקוק B: החזית האחרונה
הפיתוח של חיסון כנגד מנינגוקוקוס B מייצג את אחת מאבני הדרך של הרפואה המודרנית [3 ,2]. מנינגוקוק B הוא הגורם העיקרי לדלקת קרום המוח באמריקה, בקנדה, באירופה, באסיה ובמדינות רבות נוספות. אבן הנגף הייתה שקפסולת B לא גורמת לייצור נוגדנים, גם לא באמצעות טכנולוגיה של צימוד. מנינגוקוק B החמקן משתמש באסטרטגיה מתוחכמת: הקפסולה שלו מחקה סוכרים שנמצאים בתאים שלנו, כך שהוא יכול להתחזות בחשאי לתא אנושי בלתי מזיק. עקב כך, על ידי תקיפת קפסולת מנינגוקוק B, הגוף עלול להזיק לתאים של עצמו, וזו הסיבה לכך שמערכת החיסון לא מגיבה אליו. מדענים רבים הסיקו כי שימוש בקפסולה ללחימה במנינגוקוק B עלול להיות מסוכן. כדי להתגבר על האתגר הזה נדרשה טכנולוגיה חדשה.
מהפכה מבפנים החוצה
במקום לחפש משהו שנראה לעין מחוץ לחיידק, כמו הקפסולה שלו, מדענים החליטו לחקור את החיידק יותר לעומק, ולבחון את הדנ''א שלו. הדנ''א הוא כמו קטלוג של כל הרכיבים החיידקיים שמבצעים את התפקודים של החיידק. באמצעות ציוד מעבדה מודרני, ניתן לקרוא את הדנ''א כמו טקסט, ממש כפי שאתם קוראים את המאמר הזה (הדנ''א של מנינגוקוק מכיל יותר משני מיליארד אותיות, ויותר מ-2,000 מילים!). במהלך קריאת המאמר, תוכלו לזהות מילים שאינכם מכירים, ולחפש את משמעותן במילון – זה בדיוק מה שקורה עבור מנינגוקוק B. מדענים קוראים את הדנ''א שלו במטרה למצוא רכיבים חיידקיים שעדיין אינם ידועים, אשר, כמו הקפסולה בסוגים אחרים, יכולים להיות מטרות טובות עבור מערכות ההגנה של הגוף. הגישה הזו, מהחוץ אל הַפְּנִים, קיבלה את השם וַקְסִינוֹלוֹגְיָה הפוכה, וייצגה מהפכה בעולם החיסונים (איור 2).
- איור 2 - וקסינולוגיה הפוכה.
- דנ''א ממנינגוקוק נקרא על ידי מכונה שֶׁשְׁמָהּ מְרַצֵּף (sequencer). באמצעות שימוש בתוכנות מחשב מתוחכמות, הדנ''א מנותח במטרה לזהות רכיבים חדשים שיכולים לשמש בחיסון. אחרי ניסויים רבים, זוהו שלושה אנטיגנים עם פוטנציאל להגנה כנגד מנינגוקוק NadA:B, NHBA ו-fHbp. בשילוב עם אנטיגן רביעי, PorA, הם יוצרים את החיסון 4CMenB.
אלגוריתמים ממוחשבים מתוחכמים שימשו לסריקת כל הדנ''א של מנינגוקוק מסוג B, ונדרשו כמה חודשי עבודה כדי לצמצם מ-2,000 אנטיגנים ל-600 אנטיגנים פוטנציאליים, ולבסוף למצוא את השלושה הטובים ביותר [4]. שלושת הרכיבים המוצלחים ביותר קיבלו את השמות NadA, fHbp ו-NHBA.
שלושת האנטיגנים האלה ממלאים תפקיד חשוב ביכולתו של מנינגוקוק B לגרום למחלה (איור 3A). NadA הוא אנטיגן דביק שפועל בתור עוגן, ומאפשר לחיידקים להידבק לדפנות הפנימיות של נחיריים אנושיים. כאשר החיידקים חוצים את תאי הנחיריים ונכנסים אל מחזור הדם, הם מתחילים להתרבּוֹת ולהגיע לכל האיברים. כדי לזרום במחזור הדם בלי להיות מותקף על ידי נוגדנים, מנינגוקוקוס פיתח כמה מנגנונים שבאמצעותם באפשרותו לתעתע במערכות ההגנה של הגוף. חיידקי מנינגוקוקוס משתמשים ב-fHbp וב-NHBA בתור דבק כדי לְצַפּוֹת את פני השטח שלהם בחומרים שמיוצרים באופן נורמלי בגוף האדם, מה שהופך אותם ל''בלתי נראים''. אולם כעת, משאנו מכירים את התכסיסים האלה, אנו יכולים להורות למערכת החיסון לייצר נוגדנים כנגד NadA, fHbp ו-NHBA, ולחסום את מנגנון ההסוואה של המנינגוקוקוס. באמצעות שילוב שלושת רכיבי המנינגוקוקוס האלה עם רכיב רביעי, PorA, נולד החיסון הראשון כנגד מנינגוקוקוס B, שנקרא 4CMenB.
- איור 3 - הגנה חיסונית כנגד מנינגוקוקוס B.
- (A) לאחר קבלת חיסון 4CMenB, הגוף מייצר נוגדנים כנגד מנינגוקוקוס. נוגדנים אלה חוסמים את NadA, מה שמגביל את יכולתו של המנינגוקוקוס לחדור לתאים. נוגדנים אחרים חוסמים את fHbp ואת NHBA, מוֹנעים מהם להידבק לחלבונים אנושיים (כמו fH והֶפָּארִין), ובכך חוסמים את מנגנון ההסוואה החיידקי. לבסוף, נוגדנים אחרים חוסמים את PorA ורכיבים נוספים. כשהוא מכוסה על ידי נוגדנים, מנינגוקוקוס B לא יכול לגרום לנזק, והוא מחוסל במהרה. (B) לאחר ייצורו בבריטניה ב-2015, השימוש ב-4CMenB הפחית באופן משמעותי את מספר מקרי מחלת המנינגוקוקוס בקרב ילדים צעירים.
הצלת ילדים ממנינגוקוקוס B
בריטניה הייתה המדינה הראשונה שהחליטה להגן על ילדיה באמצעות חיסון 4CMenB החדשני, והכניסה אותו לתוכנית החיסון הלאומית ב-2015 [5]. בחמש השנים שלאחר מכן, כחמישה מיליון ילדים בבריטניה חוסנו באמצעות החיסון החדש. כפי שמוצג באיור 3B, השימוש ב-4CMenB מנע מקרה אחד של מחלת מנינגוקוקוס בכל ארבעה ימים! כיום, חיסון 4CMenB זמין ב-42 מדינות ברחבי העולם, ומסייע להגן על אלפי פעוטות, ילדים ומתבגרים מפני מחלת המנינגוקוקוס המסוכנת.
מילון מונחים
חיסון (Vaccine): ↑ רכיב מטוהר שמוזרק לגוף במטרה לאמן את הגוף לזכור אורגניזם מזהם, כך שכאשר נידבק באמת, לא נחלה.
אנטיגן (Antigen): ↑ רכיב של אורגניזם שיכול לגרום להגנה. חיסון משתמש באנטיגן אחד או יותר במטרה ללמד את הגוף כיצד להתגונן כנגד מחלה.
קפסולה (Capsule): ↑ מָגֵן שמקיף את החיידק וּמֵגֵן עליו מפני הסביבה ומפני תאי החיסון שלנו.
נוגדן (Antibody): ↑ מולקולות שנקשרות לרכיבים זרים כמו קפסולות חיידקיות או אנטיגנים. מערכות ההגנה של הגוף מזהות את ''תגית'' הנוגדן, ופועלות לעצירת הזיהום.
חלבון נשׂא (Carrier Protein): ↑ מולקולה שמתקבלת מחיידקים, שהיא אטרקטיבית מאוד עבור תאי T. משמשת בחיסונים מצומדים.
חיסון מצומד (Conjugate Vaccine): ↑ חיסון שמורכב מהקפסולה החיידקית שמחוברת לחלבון נשׂא. חיסון זה יכול להפעיל גם את תאי B וגם את תאי T, ולהגן על ילדים מפני מנינגוקוקוס מסוגים A, C, W ו-Y.
וקסינולוגיה הפוכה (Reverse Vaccinology): ↑ חֵקֶר דנ''א של אורגניזם במטרה לזהות רכיבים חדשים עבור חיסונים.
הצהרת ניגוד אינטרסים
SP, VM, MP RR-ו הם עובדים במשרה מלאה של קבוצת החברוֹת GSK. עבודה זו מומנה על ידי GlaxoSmithKline Biologicals SA – חברה בעלת אינטרס כלכלי ישיר בייצור חיסונים ובשיווקם.
תודות
אנו מודים ל-Giorgio Corsi עבור עבודת האומנות.
מקורות
[1] ↑ Micoli, F., Del Bino, L., Alfini, R., Carboni, F., Romano, M. R., and Adamo, R. 2019. Glycoconjugate vaccines: current approaches towards faster vaccine design. Expert Rev. Vaccines 18:881–95. doi: 10.1080/14760584.2019.1657012
[2] ↑ Rappuoli, R., Pizza, M., Masignani, V., and Vadivelu, K. 2018. Meningococcal B vaccine (4CMenB): the journey from research to real world experience. Expert Rev. Vaccines 17:1111–21. doi: 10.1080/14760584.2018.1547637
[3] ↑ Masignani, V., Pizza, M., and Moxon, E. R. 2019. The development of a vaccine against meningococcus B using reverse vaccinology. Front. Immunol. 10:751. doi: 10.3389/fimmu.2019.00751
[4] ↑ Pizza, M., Scarlato, V., Masignani, V., Giuliani, M. M., Aricò, B., Comanducci, M., et al. 2000. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing. Science 287:1816–20. doi: 10.1126/science.287.5459.1816
[5] ↑ Ladhani, S. N., Andrews, N., Parikh, S. R., Campbell, H., White, J., Edelstein, M., et al. 2020. Vaccination of infants with meningococcal group B vaccine (4CMenB) in England. N. Engl. J. Med. 382:309–17. doi: 10.1056/NEJMoa1901229