מדידת קוצים דנדריטיים והַעֲרָכַת פעילותם

לפני כ-130 שנה, עם פיתוח כלים להפרדה אוֹפְּטִית ברֶזוֹלוּצְיָה גבוהה בתוך המוח, גילה החוקר הספרדי רָמוֹן אִי קָחָאל, כי קרום תאי הֶעָצָב במוח אינו חָלָק כפי שחשבו קודמיו. הוא מצא כי תאים אלה מְגַדְּלִים אלפי אברונים קטנטנים, באורך כאלפּית המילימטר כל אחד, שנקראו מאז 'קוצים דנדריטיים' (Dendritic spines). לימים זכה קחאל בפרס נוֹבֶּל לפיזיולוגיה ולרפואה לשנת 1906 על עבודה זו. מאז ועד היום נאספה כמות עצומה של מידע לגבי קוצים דנדריטיים, הַמְּאַשֵּׁשׁ את הטענה שלפיה קוצים אלה מהווים מוקד ליצירת זיכרונות ואגירתם במוחנו [1]. המאמר יתבסס על כמה קבוצות מאמרים התומכים בטענה זו ומפתחים אותה. נתחיל אם כן בתיאור מרכיבי הקוץ הדנדריטי.

הקוץ הדנדריטי נראה כמו פטרייה (איור 1), בעלת ראש גדול וצוואר דק. ראש הקוץ הוא המקום שעליו נמצאת הַסִּינַפְּסָה. הוא מכיל את כל המרכיבים הנחוצים לקליטת המידע, לרבּוֹת קוֹלטנים מסוגים שונים שמאפיינים את הקוץ המסוים (בעיקר קולטנים למוליך עצבּי גְּלוּטָמָט, שמפעיל את התא הקולט), וכן את מאגר החומרים שמווסתים את מספר הקולטנים ואת פעילותם. צוואר הקוץ הדנטריטי עשוי להיות דק מאוד – כעשירית מעובי ראש הקוץ, כלומר כעשירית מאלפּית המילימטר. לצוואר הקוץ נודעת חשיבות מרובה בוויסות תנועת החומרים אל ראש הקוץ וממנו, במטרה לְשַׁמֵּר את היחס בין תא העצב לתאים אחרים ברשת העצבית. תגובת התא לגירויים משתנה בעקבות הוויסות.

לפי הַעֲרָכָה, ישנם בין 300 ל-400 סוגי חומרים הנכנסים אל הקוץ הדנדריטי דרך צוואר הקוץ ויוצאים ממנו באותו אופן, חלקם בתוך זמן קצר מאוד. ניתן לשלוט על תנועת חלק מהחומרים הללו בכלים מוֹלקוּלריים, או באמצעות תרופות מסוימות. שליטה זו עשויה לשנות את גודל הקוץ ואת צורתו. כמו כן, ניתן לשלוט ביכולת הקוץ להעביר מסרים אל התא וממנו, אולם עֵקֶב גודלו הזעיר של הקוץ, השיטות הקיימות כיום אינן מאפשרות למדוד את תכונותיו החשמליות באופן ישיר ואמין. בעיית מדידה זו מַקְשָׁה על יכולת ניתוח חשיבוּת צוואר הקוץ בהַעֲבָרַת מסרים מראש הקוץ אל תא העצב. דרך מקובלת אחת לעקוף את בעיית הגודל היא שימוש בכלֵי הדמיה אוֹפּטית. כלים אלה מאפשרים לנו להבחין בפעילוּת כימית ובפעילוּת חשמלית גם בגדלים כל כך מזעריים. מתברר כי אחד המרכיבים החשובים המצויים בקוץ הדנדריטי בריכוז נמוך הוא יוֹן סידן. נוסף על תפקידיו הרבים של הסידן (Calcium) בגוף, ובמיוחד בתא העצב, הוא גם אחראי על הפעלת אֶנְזִימִים – זָרָזֵי תגובה, הקשורים בהעברת המסרים מתא אחד לאחר. ישנם כלים כימיים ומולקולריים המאפשרים ביצוע מדידות של ריכוז סידן בתא, ובמיוחד בקוץ הדנדריטי, ברגישוּת גבוהה. מדידות אלה מַקְנוֹת לנו אפשרות לבחון את דרכי התקשורת בין ראש הקוץ לבסיסו, וּמְסַפְּקוֹת תיאור מדויק למדי לגבי התהליכים המובילים לשינוי בתפקוד הקוץ.

זיכרון ולמידה באמצעות הקוצים הדנדריטיים

בקליפת המוח הגדול (Cerebrum) ישנם שני סוגים עיקריים של תאי עצב: תאים מעוררים ותאים מעכבים. רק התאים המעוררים בקליפת המוח מכילים קוצים דנדריטיים. לפיכך, נטען כי רק תאים אלה יכולים לעבור שינויים פלסטיים הקשורים ללמידה ולזיכרון במוח. לאחרונה הופרכה טענה זו – נמצא כי גם תאים שאין להם קוצים דנדריטיים יכולים לעבור שינויים כאלה.

שיוך קוצים דנדריטיים לתהליכי למידה וזיכרון הֵחֵל בסדרות ניסויים שעקבו אחרי שינויים במבנה הקוצים בחולדות מעבדה ובפרוסות מוח. החוקרים עקבו אחר הקוצים לפני חשיפה לגירוי חשמלי חזק, ואחריה. הגירוי החשמלי גורם להגבּרה סִינַפְּטִית ארוכת-טווח (LTP) של האות החשמלי שנוצר על גבי הקוץ הדנדריטי. שינוי כזה מהווה מוֹדֶל לזיכרון ארוך-טווח. במהלך חמישים השנים האחרונות תופעה זו של LTP נחקרה באלפי ניסויים שנערכו במוח שלם, בחתכי מוח ובתרביות רִקמה. בקליפת אגוז, ניסויים אלה העלו כי תהליכי זיכרון במוח אכן משתמשים במנגנון דמוי LTP כדי לְשַׁמֵּר זיכרונות, ואם מנגנון זה מושבת, הזיכרון קוֹרֵס.

כאשר בוחנים מהם השינויים שמתרחשים בקוץ דנדריטי בודד במהלך חשיפה לגירוי חזק, מגלים כי בתוך חלקיקי שנייה מתבצעת כניסה מָסִיבִית של יוני סידן לתוך הקוץ. עקב כך ראש הקוץ עשוי להתנפח עד פי 4-3 מגודלו המקורי. מיד לאחר מכן מתרחשת נהירה של מולקולות מוליך עצבי אל קולטנים בראש הקוץ. תנועה זו גורמת לכך שתגובת הקוץ לגירוי החשמלי גְּדֵלָה (איור 2). בשלב מאוחר יותר, בתהליך הנמשך דקות עד שעות, מתרחשת יצירת קוצים חדשים המשתלבים בתגובתיוּת התא לגירוי לְשַׁנּוֹת משהו, וגורמים לחיזוק הַקֶּשֶׁר בין התאים המשתתפים באירוע הנחקר. במילים אחרות, למידה במוחנו מבוססת הן על שינוי בעוצמת התגובה של הקוץ הדנדריטי והן על היווצרות קוצים חדשים. באופן זה מתהדק הקשר בין התאים המרכיבים את הרשת העצבית.

מסלול אחר להֲבָנַת הקשר בין למידה לשינויים מבניים בקוצים הדנדריטיים הוא עריכת מעקב אחר התפתחות שינויים אלה בחיה הבוגרת עד לזִקְנָה. כידוע, עם הגיל פוחתות בהדרגה היכולות הקוגניטיביות באדם הבוגר. תהליך זה אינו אחיד: ישנם קשישים החווים ירידה חריפה בזיכרון, וכאלה שהירידה אצלם מתונה. תופעה דומה מתקיימת גם בחיות מעבדה. נמצא מִתְאָם בין הירידה הקוגניטיבית וצפיפות הקוצים במוח החולדה. ככל שהירידה בזיכרון גְּדלה, כך פוחת מספר הקוצים בתאי העצב. גם ניסוי כזה אינו מעיד על כך שהירידה בקוצים גורמת לירידה הקוגניטיבית, אלא רק על קיום מִתְאָם חיובי בין קבוצות הנתונים הללו. לצורך אישוש ממצאים אלה נדרשים מחקרים נוספים.

תחום נוסף שבו חלה התקדמות מעניינת בחֵקֶר הקוצים הדנדריטיים הוא מחלות במערכת העצבים. באחד המחקרים הראשונים שבוצעו בתחום בָּחֲנוּ תאי העצב שבקליפת המוח אצל חולי תסמונת X שביר [2], מחלה המתבטאת בין השאר בפיגור שכלי בדרגות שונות, אוטיזם והפרעות תקשורת. נמצא כי הקוצים הדנדריטיים בתאי העצב של הלוקים בתסמונת מצביעים על פיגור התפתחותי, עד כדי כך שאינם מגיעים לבשלוּת מבנית. מחקרים כאלה מתמקדים בהֲבָנַת המִּתאם בין הפיגור השכלי לבין מבנה הקוץ, אך אינם מסבירים כיצד תהליך הפיגור התרחש. הבנה מלאה של הקֶּשר בין הקוץ הפגום לתפקוד הפגום תדרוש יכולת לתיקון המצב, ועדיין איננו נמצאים שם [3].

סיכום ומסקנות

הֲבָנַת מבנה הקוצים הדנדריטיים במוח ותפקידיהם היא משימה חשובה ביותר, הכרוכה בקושי ובאתגר. ראשית, גודלו הזעיר של הקוץ מאפשר רק גישה חלקית אליו, ובכל תא עצב ישנם עשרות אלפי קוצים כאלה. שנית, אין אחידוּת בין הקוצים, ולא ברור מה תפקידו של כל סוג. מֵעֵבֶר לכך, השאלה הגדולה שטרם נפתרה מתייחסת לזהוּת יחידת הזיכרון במוח והרכּבהּ: האם מדובר בקוץ הבודד – התא הבודד, או בחבורת תאים הקשורים זה לזה ברשת תקשורת? התשובה לכך תינתן אם וכאשר נזהה זיכרון מסוים (נאמר של האות 'א' במוחנו), ובעקבות פגיעה בקוץ/ בתא/ ברשת העצבית נאבד זיכרון זה, ולא נאבד תפקידים/ זיכרונות אחרים. אוֹ אָז נוכל לחבּר בין מבנה הקוץ הבודד לבין תפקודו במוח כולו. אולי אז נוכל גם לתקן קוצים מסוג מסוים, וכך 'להחזיר' זיכרון, ולטפל במחלות הקשורות לבעיות זיכרון, כמו מחלת האלצהיימר. עם אתגרים אלה יתמודדו הדורות הבאים של חוקרי המוח – אולי תהיו אלה אתם עצמכם?

מילון מונחים

דנדריט (Dendrite): ↑ שלוחה קצרה של תא עצב, דמוית חוט. על הדנדריט ישנם קולטנים הקולטים את המידע ומעבירים אותו לגוף התא.

סינפסה (Synapse): ↑ החיבור בין סיבים של תאי עצב שונים. באזור המפגש מתבצעת הַעֲבָרַת המסרים בין התאים.

מוליך עצבי (Neurotransmitter): ↑ נוֹיְרוֹטְרַנְסְמִיטֶר – מולקולה של חומר כימי העוברת בסינפסה שבּין תאי עצב סמוכים. המוליך העצבי מעביר אותות בין תאי העצב.

אנזים (Enzyme): ↑ חומר חלבוני שאותו מפיקים תאים חיים, המזרז תגובה כימית או תהליך כימי.

קליפת המוח (Cerebral cortex): ↑ תאי עצב המרכיבים את השכבה החיצונית של המוח הגדול. לתאים אלה תפקודים תחושתיים ומוטוריים, ותפקודים קוגניטיביים גבוהים כמו שפה, קֶשֶׁב וקבלת החלטות. תאי העצב בקליפת המוח נחלקים לשני סוגים: מעוררים ומעכבים.

תאים מעוררים (Excitatory neurons): ↑ מעוררים את התא הבא לפעולה. תאים אלה מהווים כ-80% מִסַּךְ הַתָּאִים בקליפת המוח אצל יונקים.

תאים מעכבים (Inhibitory neurons): ↑ מדכאים את פעילוּת התא הבא. תאים אלה מהווים כ-20% מִסַךְ הַתָּאִים בקליפת המוח אצל יונקים.

הגברה סינפטית ארוכת-טווח (Long-term potentiation, LTP): ↑ העצמה של הקשר בין תאים המתרחש בסינפסה.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.