אותו הקוד, תאים שונים

גופנו מכיל סוגי תאים שונים. תאי הלב שלנו נראים אחרת מתאי העצם שלנו, והם מבצעים תפקידים שונים. אולם, כל התאים בגוף מכילים בדיוק את אותו קוד דנ''א: אותן המולקולות הארוכות, שמתפקדות בתור ''הוראות ההפעלה'' של התא. כיצד, אם כן, כל התאים נראים שונים זה מזה ויש להם תפקודים מסוימים, כשהוראות ההפעלה שלהם אינן שונות?

התאים בגופנו הם כמו מפעלים זעירים שמייצרים את החלבונים הנדרשים לתפקוד התא. כל התאים עשויים לקבל את אותן הוראות ההפעלה, אך הם משתמשים בעמודים שונים מתוך ההוראות, שנקראים גֶּנִים, כדי לייצר חלבונים מסוימים. תא לב, למשל, מיועד לתרום לבניית הלב ולסייע לו להזרים דם דרך הגוף, בעוד שתאי עצם נדרשים ליצור עצמות חזקות וקשיחות. תאי לב ותאי עצם זקוקים לחלבונים שונים, ולפיכך הם צריכים להשתמש בגנים שונים.

כיצד המפעל יודע מה הוא צריך לייצר?

המידע לחיים אינו מקודד רק בדנ''א, אלא גם בכימיקלים שנוספים לדנ''א. דרך אחת שבה תא יכול ''לכבות'' גנים מסוימים היא בתהליך שנקרא מתילציית דנ''א: קבוצה כימית קטנה שנקראת קבוצת מתיל, מחוברת לדנ''א. השינוי הזה במבנה של הגֶן גורם לקוד להיות פחות נגיש, ולכן התא מייצר כמות קטנה יותר מהחלבון שמקודד על ידי אותו הגן (איור 1). תוכלו להשוות זאת למתגים במפעל העוגות איור 2A, שבו מתג אחד הועבר למצב פעולה כבוי: אל תייצר עוד נרות לעוגות!

סביבה משפיעה על מתילציית דנ''א

מתילציית דנ''א לא רק קובעת אם תא עומד להיות תא לב או תא עצם. כמויות החלבונים שתאים מייצרים משפיעות על תפקודי הגוף, ועשויות גם להשפיע על התנהגותנו. הסביבה שלנו, לרבּוֹת אזורי המחיה שלנו והאנשים שאנו מְתַקְשְׁרִים איתם, יכולה להשפיע על המתילציה של דנ''א ועל ייצורם של חלבונים מסוימים. זה חשוב, מאחר שלעיתים אנו צריכים להסתגל לסביבות משתנות, לדוגמה, אם אנו עוברים לארץ חדשה עם אקלים אחר ומזון שונה. תוכלו להשוות זאת למפעל עוגות למשל: אזרחים בעיר שבה מפעל העוגות ממוקם אוהבים לאכול עוגות עם ציפוי תותים, ולכן המפעל מייצר פחות עוגות עם ציפוי שוקולד. אולם, כאשר עונת התותים מסתיימת, המפעל מחליט לייצר יותר עוגות עם ציפוי שוקולד. הוא עושה זאת באמצעות שינוי המתג ששולט על ייצור השוקולד (איור 2B). המתג גם יכול לשלוט על מהירות ייצור השוקולד – ניתן להגדיר את מהירות עבודתו למהירות המרבית האפשרית, לכבות אותו לחלוטין, או למקם אותו באמצע בין שתי אפשרויות הקיצון האלה.

אֵילוּ סביבות משפיעות על מתילציה של דנ''א?

בסביבה הכוונה היא לכל מה שמשפיע על הגוף מבחוץ. דוגמה אחת להשפעה של סביבה על מתילציית דנ''א היא עישון. חוקרים מצאו כי לאנשים שמעשנים יש מתילציית דנ''א שונה בכל רחבי קוד הדנ''א ביחס לאנשים שאינם מעשנים [1]. כאשר אישה מעשנת במהלך היריון, גם מתילציית הדנ''א של התינוק תשתנה בעקבות כך, ורבּים מהשינויים האלה יימשכו לפחות עד גיל 7 [2]. בדוגמה אחרת של השפעת הסביבה אפילו לפני הלידה, אם אישה חווה רמות גבוהות מאוד של סְטְרֶס (עָקָה) במהלך ההיריון, הָעֻבָּר שלה יבטא שוני במתילציית דנ''א של גנים הקשורים לסטרס [3]. השינויים האלה במתילציית דנ''מאפשרים לילד להתמודד עם סביבה קשה. אך שינויים כאלה גם עשויים לגרום לילדים להיות פגיעים יותר לחלק מהמחלות ומההפרעות, כמו אלרגיות או דיכאון.

הפרעת קשב ופעלתנות יתר ומתילציית דנ''א

עד כה, תיארנו כיצד מתילציית דנ''א יכולה לקבוע אֵילוּ חלבונים תא מייצר, ובכך מהו התפקוד שלו. ציינו גם שמתילציית דנ''א יכולה להתרחש בתגובה לסביבתו של האדם. כחוקרים, אנו מתעניינים במתילציית דנ''א ובהפרעת קשב ופעלתנות יֶתֶר (ADHD, להלן: הפרעת קשב). אחד מכל 20 ילדים חווה תסמינים של היפארקטיביות, אימפולסיביות ו/או חוסר קשב, שהם תסמינים טיפוסיים של הפרעת קשב. אם כאשר ילדים עם הפרעת קשב גדלים הם כבר לא מראים התנהגויות כאלה, אנו מכנים את סוג ההפרעה שלהם הפרעת קשב הפוגתית (remittent ADHD). אולם, יותר ממחצית הילדים עם הפרעת קשב עדיין חווים תסמינים במהלך הבגרות. אנו מכנים את סוג ההפרעה שלהם הפרעת קשב מתמשכת (persistent ADHD). חשוב לדעת מהם ההבדלים בין שני סוגים אלה של הפרעת קשב. עד כה, במטרה למצוא את ההבדלים חוקרים בחנו רק את הגנים עצמם. כעת אנו מתחילים לחקור אם מתילציית דנ''א ממלאה תפקיד בהפרעת קשב.

כיצד חקרנו מתילציית דנ''א בהפרעת קשב?

ביקשנו מיוֹתר מ-50 ילדים בני 12 עם הפרעת קשב להגיע למעבדתנו. חמש ותשע שנים מאוחר יותר, כאשר הילדים היו בני 17 ו-21, הזמנו אותם שוב ובדקנו אם עדיין הייתה להם הפרעת קשב [4]. באופן הזה, יכולנו לקבוע אם הפרעת הקשב שלהם הייתה מסוג הפוגתי או מתמשך. בביקור השלישי, גם נטלנו דם מהמשתתפים במחקר. בודדנו את הדנ''א מִדָּמָם של המשתתפים, במטרה לבדוק היכן הדנ''א של כל אחד מהם עבר מתילציה (איור 3). לאחר מכן, השווינו את מתילציית הדנ''א של המשתתפים עם הפרעת קשב מתמשכת למתילציית הדנ''א של המשתתפים עם הפרעת קשב הפוגתית.

מצאנו יותר מתילציה על גֶּן מסוים במשתתפים עם הפרעת קשב מתמשכת. עקב כך אנו סבורים שאנשים בעלי סוג הפרעה זה מייצרים פחות חלבון שנקרא אָפּוֹלִיפּוֹפְּרוֹטֶאִין B (APOB). תפקידו של חלבון זה הוא לשאת כולסטרול ברחבי הגוף. אולי שמעתם שכולסטרול הוא חומר ''רע'', שנמצא בחלק מהמזונות הלא בריאים. אולם, כולסטרול גם חשוב להתפתחות תאים במוח ולשמירה עליהם, לכן הגוף זקוק לו בכמויות קטנות. אנו סבורים שייצור מופחת של אָפּוֹלִיפּוֹפְּרוֹטֶאִין B וההשפעות שנובעות מכך על הכולסטרול עשויים לסייע להסביר מדוע לחלק מהאנשים יש הפרעת קשב מתמשכת [5]. חשוב לציין שאם היינו בודקים את קוד הדנ''א במקום את מתילציית דנ''א, לא היינו מוצאים הבדלים בגֶן של חלבון זה בין שתי הקבוצות של משתתפי המחקר.

מחקר כמו שלנו מראה שמתילציית דנ''א חשובה מאוד להתפתחות הגוף ולתפקודו, כאשר הפרעת קשב היא רק דוגמה אחת. מחקרנו סייע לנו לחשוף פיסה נוספת של הבנה מדוע לְחֵלֶק מהאנשים יש הפרעת קשב מתמשכת ולאחרים לא. אלה זמנים מרגשים עבור חוקרים, מאחר שאנו לומדים יותר ויותר על התפקיד של מתילציית דנ''א בבריאות ובחולי, ועל ההיבטים של הסביבה שלנו שמשפיעים על מתילציית דנ''א. עדיין יש הרבה מה ללמוד ולגלות בתחום זה, ואנו מקווים כי מה שנלמד יסייע לנו לשפר את חייהם של אנשים עם הפרעות שקשורות למתילציית דנ''א.

מילון מונחים

דנ''א (DNA): ↑ דהאוקסיריבונוקלאוטיד, מולקולה שמכילה את כל המידע שהתא צריך כדי לדעת כיצד להישאר בחיים ולבצע את תפקודיו. הדנ''א מחולק לגנים.

גן (Gene): ↑ חלק בדנ''א שמכיל מידע על אופן הייצור של חלבון מסוים. תאים בגוף זקוקים לחלבונים רבים כדי לתפקד באופן תקין.

מתילציית דנ''א (DNA Methylation): ↑ תוספת של כימיקל שנקרא קבוצת מתיל לדנ''א, מה שמוביל לשינוי במבנה הדנ''א שמקשה על ייצור חלבונים מהגן שעבר מתילציה.

הפרעת קשב ופעלתנות יתר (ADHD): ↑ הפרעה שגורמת לאנשים לחוות קשיי ריכוז ו/או היפראקטיביות ואימפולסיביות.

הפרעת קשב הפוגתית (remittent ADHD): ↑ הפרעת קשב המופיעה בילדוּת, אך במהלך הבגרות האנשים הלוקים בה כבר אינם מראים תסמינים של ההפרעה.

הפרעת קשב מתמשכת (persistent ADHD): ↑ הפרעת קשב המופיעה בילדוּת, והאנשים הלוקים בה ממשיכים לחוות את תסמיניה גם בהגיעם לבגרות.

הצהרת ניגוד אינטרסים

BF קיבלה שכר מ-Medice עבור הרצאות חינוכיות. הַמְּחַבְּרוֹת הנותרות מצהירות כי המחקר נערך בהיעדר כל קשר מסחרי או כלכלי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.