תַקצִיר
מאמר זה מבוסס על ריאיון בין שני המחברים.
תאי גְרִיד הם תאֵי מח מיוחדים הממלאים תפקיד מַפתח במערכת הניווט של המוח. חֶקֶר הַתָאים הללו הוא אחד הדברים המעניינים ביותר במדעי המוח כיום, והוא מתפתח בקצב מהיר. הרבֶּה השתנה מאז שעמיתיי ואני גילינו את תאֵי הגריד ב-2005, ומאז אפילו זכינו בפרס נובל ב-2014. במאמר זה אתאר את ההתפתחויות ששינו את פניו של המחקר של תאֵי הגריד, ואספר לכם איך אנו חוקרים אותם כיום. לבסוף אציג לכם הצצה לדרך שבה אנו מקווים להשתמש בידע שלנו על תאֵי הגריד כ“חלון” להבנת המוח בכללותו.
מאמר זה מסתמך על יֶדַע בסיסי של הקוראים על תאי גְּרִיד המופיע במאמרים על תאֵי גְרִיד ועל תאֵי מיקום.
פרופסור אֶדְוָורד מוֹסֶר זכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 2014 עם פרופסור מיי-בריט מוֹסֶר ועם פרופסור ג’ון אוקיף, עבור גילוי תאים שמרכיבים את מערכת המיקום במוח.
חזרה קצרה על תאֵי גְּרִיד
האם תהיתם פעם איך המוח שלכם ממפֶּה את העולם, כך שאתם יכולים לנווט בו בהצלחה? כפי שאולי קראתם במאמר קודם באוסף נובל, תאֵי גְרִיד הם סוג מסוים של נוֹיְרוֹנִים (תאֵי מוח) המהווים חלק חיוני ממערכת הניווט של המוח. עמיתיי ואני גילינו את תאֵי הגריד בשנת 2005 [1]. הם ממוקמים באזור במוח בשם קליפת המוח (הקוֹרְטֶקְס) האֶנְטוֹרִינִית. כל תא גריד מגיב לתבנית משושה מסוימת של מיקומים (איור 1). הפעילוּת המשולבת של תאֵי גריד רבים יוצרת “רשת מיקום” בתוך המוח, המסייעת לחַיות לדעת איפה הן נמצאות בסביבה, איך להגיע ממקום אחד לאחֵר, ואיך להעריך את המרחק בין נקודות (כדי ללמוד עוד על אודות תאֵי גריד, אתם יכולים לצפות בסרטון הזה).
- איור 1 - תאֵי גריד במוח.
- (A) תאֵי הגריד נמצאים בחלק במוח שנקרא קליפת המוח האֶנְטוֹרִינִית. (B) כאשר בעל חיים נע בסביבתו (קווים מקווקוים אפורים המייצגים את תנועת החיה במרחב), כל אחד מתאֵי הגריד שלו פעיל במקומות מסוימים (הנקודות הכחולות, המייצגות את פעילותו של תא גריד מסוים). דפוס הפעילוּת של כל תא גריד יוצר במרחב תבנית משושה דמויַת רשת (המשושה הצהוב מדגיש משושה שכזה בתוך תבנית הרשת). איור: איריס גת.
תאֵי גריד פועלים בתיאום עם סוגים אחרים של תאי ניווט בקליפת המוח האנטורינית, ובכלל זה תאֶי כִּיוון ראש, תאֵי וקטור-אובייקט ותאֵי גבול. תאֵי גריד פועלים גם בתיאום עם תאֵי מיקום, הנמצאים באזור אחֵר במוח הנקרא ההִיפּוֹקָמְפּוּס [2]. המטרה שלנו היא להבין כיצד קבוצות של תאֵי גריד פועלות ביניהן, וכיצד הן פועלות עם תאים אחרים.
המחקר הנוכחי בתחום תאֵי הגריד
מאז שגילינו את תאֵי הגריד, חלו שינויים מהירים וחשובים בתחום המחקר הזה. בשנת 2005 חקרנו את פעילותם של תאֵי הגריד על ידי בחינת הפעילוּת החשמלית של תא גריד אחד בכל פעם, מה שאִפשר לנו לגלות את דפוס הפעילוּת המשושה הייחודי של תאֵי הגריד. עם זאת, בשנים האחרונות, בִּמקום לחקור תא בודד בכל פעם, החלטנו לחקור את פעילותם של תאֵי גריד רבים בו זמנית. בימים אלה מדענים החוקרים תאֵי גריד בוחנים את פעילותן של רשתות תאֵי גריד, ואת הדרך שבה הרשתות הללו מייצגות את סביבתו בעל החיים. כיצד אנו יכולים לעקוב אחַר תאֵי גריד רבים הפועלים בו זמנית?
גישה חדשה זו התאפשרה על ידי שתי טכנולוגיות; הראשונה הייתה פיתוח אֶלֶקְטְרוֹדוֹת (מוליכים חשמליים) חדשות הנקראות גששי נוֹיְרוֹפִּיקְסֶלְס (Neuropixels) המאפשרות לנו “להקשיב” לתאֵי העָצָב (הנוירונים) על ידי הקלטת הפעילוּת החשמלית של רבים מהם בו זמנית (איור 2A) [3, 4]. לגששי נוֹיְרוֹפִּיקְסֶלְס העדכניים ביותר יש יותר מ-5,000 אתרי הקלטה שביכולתם לקלוט אותות חשמליים הנוצרים על ידי נוירונים בודדים. באמצעות גששי נוֹיְרוֹפִּיקְסֶלְס, המדענים יכולים לתעד את פעילותן החשמלית של קבוצות שלמות של נוירונים הנקראות “אוכלוסיות” – לכן סוג זה של הקלטה נקרא רישום אוכלוסיית נוירונים. נכון לכתיבת מאמר זה ב-2024 ביכולתנו להקליט אותות מכ-380 אתרים על גבי שבב בבת אחת, מה שנותן לנו גישה לפעילוּת של יותר מאלף תאים בו זמנית. אני מצפֶּה שעד 2025 נוכל להקליט אותות מרוב האתרים האפשריים או מכולם בבת אחת, מה שיגדיל את מִספר הַתָאים בסדר גודל נוסף.
- איור 2 - פיתוחים טכנולוגיים במחקר תאי הגריד.
- (A) רישום חשמלי באמצעות גששי נוֹיְרוֹפִּיקְסֶלְס – לאחרונה פּוּתח מכשיר חדש למדידת הפעילוּת החשמלית של נוירונים רבים בו־זמנית, הנקרא גשש נוֹיְרוֹפִּיקְסֶלְס (Neuropixels)(1). מכשיר זה הוא בעצם שבב ממוחשב קטן עם אתרי הקלטה רבים (ריבועים שחורים) שמהם הוא יכול למדוד את פעילות המוח (2). (מקרא: אתרי רישום חשמלי – גשש נוירופיקסלס –האותות החשמליים של הנוירונים) (B) דימות סידן באמצעות מיקרוסקופ דו־פוֹטוֹנִי – ממקמים על ראש החיה מיקרוסקופ דו־פוֹטוֹנִי זעיר (1). הוא מאיר בקרן לייזר על נוירונים (2), מה שגורם לסידן שבתוך הנוירונים לזרוח בירוק. כך המדענים יכולים לראות נוירונים פעילים באזור מסוים במוח (3) (מקרא: מיקרוסקופ זעיר – נוירון – קרן לייזר – דימות סידן). איור: איריס גת.
הפיתוח הטכנולוגי השני מהעת האחרונה הם מיקרוסקופים קלים במיוחד שמונחים על ראש החיה [5]. אלו הם מיקרוסקופים דו־פוֹטוֹנִיים שיכולים לקלוט שינויים בזרימת יונים של סידן (2+Ca) בתוך הנוירונים (איור 2B), וכך לחשוף בפנינו אֵילו תאים פעילים בכל רגע נתון. בעזרת דימות סידן מתקבלת תמונה חזותית של הַתָאים הפעילים ברשת. כך אנו יכולים “לראות” תאֵי גריד ולשלֵב תמונות שונות ליצירת סרטון של תאים פעילים לאורך זמן (סרטון 1).
במעבדה שלי בנורבגיה אנו מיישמים את הטכנולוגיות המתקדמות האלה כדי לחקור רשתות של תאֵי גריד. אנו משתמשים בבדיקות ניורופיקסלס כדי לתעד את פעילותם של תאים רבים בקליפת המוח האנטורינית בו־זמנית. באמצעות הידע שלנו על תאֵי גריד, אנו מסוגלים לבודד את תאֵי הגריד מההקלטות שלנו ולחקור אותם בקבוצות קטנות. לאחר מכן אנו בוחנים אם קבוצות מסוימות של תאֵי גריד פועלות יחד באופן מסונכרן, או שקבוצות מסוימות של תאים נוטות להיות פעילוֹת בדפוס מסוים או בסידור מסוים כאשר בעל החיים נע בסביבתו. אם אכן נמצא “כללים” כאלה בנתונים שלנו, נוכל להשתמש בהם כדי להבין טוב יותר את פעילותה של כל רשת תאֵי הגריד (זאת באמצעות שיטות סטטיסטיות מתקדמות וטכניקות למידת מכונה). אנו יכולים להשוות את הנתונים החדשים שלנו למודלים תאורטיים קיימים של פעילוּת של תאֵי הגריד [7]. אם נגלה שמודל מסוים מדויק, אז נוכל לתכנן אֵילו ניסויים עתידיים לבצע, אֵילו נתונים ניסויים חדשים לאסוף, וכיצד לשפר את ניתוח הנתונים שלנו. זהו התרחיש המיטבי במדע – כאשר הניסויים והתאוריה הולכים יד ביד.
העתיד של חֶקֶר תאֵי הגריד
עדיין יש שאלות רבות בחֶקֶר תאֵי הגריד שאין לנו עליהן מענה, כגון כיצד תאֵי גריד מייצרים את דפוסי הפעילוּת שלהם? כיצד רשתות מִשנֶה (מודולים) של תאֵי גריד פועלות יחד? איך רשתות של תאֵי גריד עובדות עם רשתות של סוגי תאים אחרים הקשורים לניווט, על מנת לייצר במוח מפה פנימית שלֵמה? אני מאמין שככל שנעמיק את ההבנה שלנו לגבי אופן הפעולה של סוגי תאים שונים, נוכל בהדרגה להתייחס לשאלה הגדולה יותר – איך כל התאים האלה עובדים יחד? לאחר מכן, האתגר הבא שלנו יהיה להבין כיצד הפעילוּת הקולקטיבית הזו יוצרת את תפיסת המרחב של בעל החיים, כלומר, כיצד הפעילוּת של כל התאים הללו יחד יוצרת את החוויה של ניווט מוצלח בעולם?
שאלה נוספת המעסיקה את החוקרים של תאֵי הגריד היא: האם תאֵי הגריד מעורבים בתכנון הניווט? במילים אחרות, האם תאֵי הגריד יכולים לחזות או לתכנן את המיקום (או המיקומים) הבאים של בעל החיים? ואם כן, מאיזה מרחק? יש עדויות לכך שתאֵי גריד מכילים מידע על מיקומו העתידי המיידי של בעל החיים. עם זאת, אם בעל חיים מנווט במבוך, הוא צריך לתכנן איך להגיע מנקודת ההתחלה לסוף המבוך (ושם הוא מקבל חטיף טעים). האם הוא מתכנן מההתחלה וזוכר את התכנון לאורך הניווט במבוך (איור 3A), או שהוא מנווט תוך כדי תנועה, ומחליט לאן לפְנות בכל צומת רק כשהוא מגיע אליו (איור 3B)?
- איור 3 - כיצד תאֵי גריד “מתכננים” את המסלול?
- על ידי חֶקֶר תאי הגריד המדענים מקווים לגלות אם בעלי חיים מנווטים (A) על ידי תכנון מראש של כל הנתיב שלהם מנקודה א’ לנקודה ב’, או (B) שהם מחליטים במקום תוך כדי תנועה בכל צומת לאורך הנתיב. איור: איריס גת.
כיום החוקרים בוחנים גם האם המוח משתמש בתאֵי גריד עבור דברים אחרים שהוא צריך לאמוד, אותם אנו מכנים מַדָּדִים [8]. מדענים משערים שתאֵי הגריד משמשים לסוגים רבים של מדדים, כמו זכירה של מבנים חברתיים והבנת “המרחקים החברתיים” בתוכם. באופן כללי, המדענים מדמים את תאֵי הגריד כרשת עֲצַבִּית המבצעת חישובים במוח. אנו מקווים להשתמש ברשת זו ובקשריה עם רשתות אחרות של תאים במערכת הניווט כדי להבין את העקרונות הכלליים של החישובים ושל עיבוד המידע המתרחשים במוח. אנו מאמינים שמערכת של תאֵי הרשת יכולה לשמש כ“חלון” להבנת פעילוּת הרשתות הָעֲצַבִּיּוֹת הגדולות במוח, ובסופו של דבר להסביר כיצד עובדת הקוֹגְנִיצְיָה. בעיניי זה מרגש מאוד!
המלצות למוחות צעירים
כדי להיות מדענים טובים בימינו, התכונה החשובה ביותר היא הסקרנות (איור 4). אם אתם חשים דחף להבין תופעה, רעיון אות תחום מסוים –אפשרו לסקרנות ולתשוקה שלכם להנחות אתכם, והשקיעו את מיטב יכולתכם כדי להבין את שורשי העניין. אל תהיו מוטרדים מדאגות כמו להרוויח הרבה כסף או לנסות להבין מראש מה יהיה שימושי בעתיד שלכם. בעיניי חשוב להיות שאפתנים, להציב לעצמכם מטרות משמעותיות, ולרְצות בכנות לחולל שינוי שישפיע לטובה על האנושות. שאפוּ לעשות משהו גדול ומשמעותי, ואם תגלו שזה לא אפשרי כרגע, חַלקו את הסוגיה שאתם מתמקדים בה לצעדים קטנים, והתמודדו עם כל אחד מהם בבוא העת. לדעתי סקרנות ושאפתנות הם תכונות שאפשר לטפח, ולכן חשוב להתמודד עם אתגרים ועם בעיות משמעותיות כדי להתפתח.
- איור 4 - שלוש המלצות למוחות צעירים.
- (A) הֱיו סקרנים. (B) הַציבו לעצמכם מטרות משמעותיות וחַלקו אותן לצעדים קטנים. (C) לִמדו מתמטיקה ופיזיקה בשלב מוקדם בחייכם. איור: איריס גת.
אם ברצונכם לפתח קריירה בתחום מדעי המוח, אני ממליץ לכם לבנות בסיס חזק בידע של פיזיקה ושל מתמטיקה. עם הזמן הדיסציפלינות הללו נהיות יותר ויותר חיוניוֹת למדעי המוח, והרבה יותר קל ללמוד אותן בגיל צעיר מאשר בהמשך הקריירה. תצטרכו ללמוד גם מעט ביולוגיה, פסיכולוגיה ונושאים אחרים, אך קל יותר ללמוד אותם בשלב מאוחר יותר. הרבה דברים השתנו מאז שהתחלתי את הקריירה שלי במדעי המוח בשנות ה-80 של המאה שעברה, ואני חושב שבמהלך 40 השנים הבאות יתרחשו עוד הרבה שינויים. זה כנראה נכון לא רק עבור מדעי המוח, אלא עבור כל התחומים המדעיים. לדעתי השינויים המדעיים גורמים לקריירה המדעית להיות הרפתקה מרגשת ומתגמלת!
חומרים נוספים
- ה-GPS שבמוח אומר לכם איפה אתם ומהיכן באתם - Scientific American.
- כך המוֹסֶרים גילו את תאֵי הגריד – מכון קַבְלִי (Kavli) למערכות מדעי המוח.
מילון מונחים
תאֵי גריד (Grid Cells): ↑ נוירונים הנמצאים באזור במוח הנקרא קליפת המוח האֶנְטוֹרִינִית, שתבנית הפעילוּת החשמלית שלהם יוצרת מערכת של נקודות ציוּן במוח המסייעת לבעל חיים לנווט בסביבתו.
נוֹיְרוֹנִים (Neurons): ↑ תָּאֵי-עָצָב. תאים במוח המייצרים דחפים עֲצַבִּיים חשמליים השולחים אותות לגוף, למוח ולנוירונים אחרים.
קליפת המוח (הקוֹרְטֶקְס) האֶנְטוֹרִינִית (Entorhinal Cortex): ↑ אזור במוח המכיל תאי ניווט, בכללם תאי גריד, תאֵי כיווּן ראש, תאֵי וקטור-אובייקט ותאֵי גבול.
אֶלֶקְטְרוֹדוֹת (Electrodes): ↑ מכשירי מדידה המשמשים לתיעוד הפעילות החשמלית של הנוירונים.
רישום אוכלוסיית נוֹיְרוֹנִים (Neural Population Recording): ↑ תיעוד פעילותם החשמלית של נוירונים רבים בו זמנית.
סרטון 1: ↑ דימות סידן באמצעות מיקרוסקופ דו־פוֹטוֹני. באמצעות מיקרוסקופ דו־פוטוני זעיר, ביכולתנו לעקוב אחר פעילוּת הסידן במוח של בעל החיים (כתמים זורחים בצד שמאל של המסך) בזמן שהוא נע בחופשיות בסביבתו (בצד ימין של המסך). מעקב זה מאפשר לנו לראות אֵילו תאֵי גריד בקליפת המוח האנטורינית פעילים בכל רגע נתון [הוידאו נלקח מ-[6]].
מַדָּדִים (Metrics): ↑ אמצעים המספקים מידע כמותי על משתנה כלשהו (מרחק, במקרה שלנו).
קוֹגְנִיצְיָה (Cognition): ↑ תהליכים מנטליים, כמו חשיבה וזכירה, המשמשים לרכישת יֶדַע ולהבנה.
תודות
ברצוננו להודות לאיריס גת עבור האיורים. העבודה זכתה לתמיכה של מענק Synergy ל-E.I.M ול-Yoram Burak מהמועצה האירופאית למחקר (’KILONEURONS’, הסכם מענק מס’ 951319), למענק התוכנית של המרכז למצוינות למיי-בריט מוֹסֶר ול-E.I.M ממועצת המחקר של נורבגיה (מענק מס’ 223262), קרן קַבְלִי Kavli (מיי-בריט מוֹסֶר ו-E.I.M), ותרומה ישירה למיי-בריט מוֹסֶר ול-E.I.M ממשרד החינוך ומחקר של נורבגיה.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
מקורות
[1] ↑ Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M. B., and Moser, E. I. 2005. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436:801–6. doi: 10.1038/nature03721
[2] ↑ Moser, E. I., Kropff, E., and Moser, M. B. 2008. Place cells, grid cells, and the brain’s spatial representation system. Annu. Rev. Neurosci. 31:69–89. doi: 10.1146/annurev.neuro.31.061307.090723
[3] ↑ Jun, J. J., Steinmetz, N. A., Siegle, J. H., Denman, D. J., Bauza, M., Barbarits, B., et al. 2017. Fully integrated silicon probes for high-density recording of neural activity. Nature 551:232–6. doi: 10.1038/nature24636
[4] ↑ Steinmetz, N. A., Aydin, C., Lebedeva, A., Okun, M., Pachitariu, M., Bauza, M., et al. 2021. Neuropixels 2.0: A miniaturized high-density probe for stable, long-term brain recordings. Science 372(6539):eabf4588. doi: 10.1126/science.abf4588
[5] ↑ Zong, W., Wu, R., Li, M., Hu, Y., Li, Y., Li, J., et al. 2017. Fast high-resolution for brain imaging in freely behaving mice. Nat. Methods 14:713–9. doi: 10.1038/nmeth.4305
[6] ↑ Zong, W., Obenhaus, H. A., Skytøen, E. R., Eneqvist, H., de Jong, N. L., Vale, R., et al. 2022. Large-scale two-photon calcium imaging in freely moving mice. Cell 185:1240–56. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.017
[7] ↑ Gardner, R. J., Hermansen, E., Pachitariu, M., Burak, Y., Baas, N. A., Dunn, B. A., et al. 2022. Toroidal topology of population activity in grid cells. Nature 602:123–8. doi: 10.1038/s41586-021-04268-7
[8] ↑ Moser, E. I., Roudi, Y., Witter, M. P., Kentros, C., Bonhoeffer, T., and Moser, M. B. 2014. Grid cells and cortical representation. Nat. Rev. Neurosci. 15:466–81. doi: 10.1038/nrn3766