המוח האנושי

המוח האנושי הוא איבר מורכב להפליא, הכולל אזורים מובחנים אשר מְבצעים תפקודים שונים. במחקרנו בחנו עשרה אזורים במוח (רְאו איור 1).

כמו כל איברי הגוף האנושי, המוח מורכב ברמת הבסיס מִתָּאִים. הוא מכיל מגוון סוגי תאים, וזהו המאפיין שהופך איבר זה מורכב כל כך. אנו חקרנו שבעה סוגי תאים במוח, תוך שימוש בטכניקות של הַכְתָּמָה וכִּמּוּת למידת מכונה (רְאו איור 2).

ההזדקנות משנה את הגוף ואת המוח

הזדקנות היא תהליך טבעי ובלתי נמנע. כשאנו מזדקנים, מתרחשים בגוף שינויים פיזיים המשפיעים לאט לאט על התפקודים הגופניים שלנו. בקצרה, הזדקנות היא תהליך ה'התקלקלות' של הגוף. ישנם שינויים הקשורים לזִקנה אשר קל לראותם, כמו אלה המתרחשים בתאי מִיקְרוֹגְלִייָה ובגנים הקשורים לתאי העָצָב (בהם TREM1 ו-NEUN). שינויים אחרים מתרחשים בתוך הגוף, שעה שאיברים ומבנים פנימיים בו, כמו הכבד והטחול, מתחילים להיפגם. נוסף על כך הטֵּלוֹמֶרִים שלנו (אזורי הקצה של הכרומוזומים בדנ''א, המכילים את החומר התורשתי שבגרעין התא), בדרך כלל מתקצרים ככל שאנו מזדקנים, מה שמוביל להזדקנות הַתאים, ולבסוף למותם בתהליך הנקרא אָפּוֹפְּטוֹזִיס.

ההזדקנות משפיעה גם על המוח. ידוע כי ככל שאנו מזדקנים, המוח הולך וקָטֵן. נראה כי מספר התאים האַסְטְרוֹצִיטִים ותאי העצב במוח האנושי אינו משתנה, בדרך כלל. לעומת זאת מסתמן כי בתהליך ההזדקנות ישנהּ עלייה ברמת התבטאות תאי המיקרוגלייה, וירידה במספר תאי האוֹלִיגוֹדֶנְדְרוֹצִיטִים. במחקרנו בחנו את דפוס התבטאות ה-RNA (חומר המצוי בתאי צומח או חי, המכיל את המידע התורשתי, ולו תפקיד בייצור החלבונים) בעשרה אזורים שונים במוח, כמפורט באיור 1, וּבָחַנּוּ שבעה סוגי תאי-מוח שונים: מיקרוגלייה; אסטרוציטים; אוליגודנדרוציטים; תאי עצב; תאים מייצרי אוליגודנדרוציטים ותאי אֶנְדּוֹתֵל.

מחלות מסוימות הקשורות לגיל, כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, מסבות נזק למוח. נזק זה מתבטא בין השאר בתסמינים קוגניטיביים ותנועתיים (לדוגמה, כשלים בזיכרון, רעידות) [2 ,1]. אלצהיימר ופרקינסון מכונות מחלות ניווניות של מערכת העצבים מאחר שהן גורמות להתנוונות (דלדול) של תאי עצב במוח. מחקרים הראו כי במחלת אלצהיימר, שינויים בתאי המוח מתחילים להתרחש עשׂורים לפני הופעַת התסמינים, והם כוללים בראש ובראשונה ירידה במספר האסטרוציטים, תאי המיקרוגלייה ותאי האנדותל.

על מנת לאפיין את ביטוי הגנים במוח בשלבי התפתחות שונים, השתמשנו במערכי מִיקרוֹ-אֶקסוֹנים (מִקְטָעִים לא רציפים של גנים, המכילים את הקודים הגנטיים ליצירת חלבונים). בדקנו 1,231 דגימות מוח שנאספו זמן קצר לאחר הפטירה, מ-134 אנשים בטווח הגילים שבין 16 ל-106, שמקורן בבנק המוח של אנגליה (UKBEC). השווינו בין דגימות של צעירים לבין דגימות של אנשים בגיל העמידה ושל מוחות זקנים.

מחקר גנים בדגימות תאי מוח

ביקשנו להרחיב את הַיֶּדַע שלנו לגבי התהליכים המתרחשים במוח – הן כשאנשים מזדקנים הן במחלות ניווניות של מערכת העצבים. זהו נושא שמורכב לחקור, משום שלא קל להשיג דגימות מוח של אנשים שמתו. במסגרת הפוסט-דוקטורט שלי במכון לחֵקֶר המוח שביוניברסיטי קולג' לונדון, נפלה בחלקי הזכות לקבל גישה לדגימות המוח האנושי של 134 נפטרים, כמפורט לעיל. דגימות אלה נלקחו מיוֹתר מעשרה אזורים שונים במוח. עסקתי בניתוח נתונים שהתקבלו מִתאים מדגימות המוח הללו, במטרה לבחון אֵילוּ גנים 'נדלקים' או 'כּבים' כאשר מזדקנים [3].

כדי לחקור אֵילוּ גנים 'נדלקו' בתאים שנלקחו מִדּגימות המוח, השתמשנו בטכניקה בשם 'מערכי מיקרו-אֶקסונים', אשר מכילים סֶטִים של גַּלַּאֵי אֶקסונים. על ידי השוואה בין דוגמיות שנלקחו מאנשים צעירים, מאנשים בוגרים ומאנשים מבוגרים (הנתונים התחלקו לשלוש קבוצות גיל), ניתוח מערכי המיקרו-אקסונים לימד אותנו על אודות הגנים העיקריים שהשתנו בכל אזור מוח נתון. נמצאו תשעה גנים שמשתנים בדרך כלל בכל האזורים וביניהם RNA שאינו מקוֹדד, וסַמָּן מיקרוגלייה.

ניתוח מערכי המיקרו-אֶקסונים בדגימות המוח האנושי העלה שלושה ממצאים חשובים:

ראשית, גילינו שככלל בכל איזורי המוח שנבדקו, היתה ירידה בביטוי גנים של תאי עצב, עליה בביטוי גנים של תאי מיקורגליה, ודפוס מעורב בביטוי גנים בתאי אוליגודנדרוציטים, עם העליה בגיל המוח.

הירידה תלוית-הגיל בהתבטאות הגנים של תאי אוליגודנדרוציטים והגנים מכווני תאי העצב, עולה בקנה אחד עם התוצאות של סְפִירוֹת תאי המוח. אלה הצביעו על ירידה במספרי האוליגודנדרוציטים ותאי העצב בקליפת המוח הקדם-מצחית.

כל הממצאים יחדיו מצביעים על כך שכאשר המוח מזדקן התבטאות התאים העצביים פוחתת, בעוד שתאי המיקרוגלייה נשארים פעילים. השינויים הללו בתאים עשויים לסייע בביאור כמה מהשינויים שאנו מבחינים בהם בעת ההזדקנות, בכלל זה בסַמָּנים דלקתיים. כמו כן הם עשויים ללמד על כך שתאי מיקרוגלייה מושפעים יותר מתאי עצב.

באמצעות חקירת השינויים בגנים הייעודיים לתאים מסוימים, באזורים רבים במוח, מחקרנו הנוכחי מקדם לקראת הרכּבַת 'התמונה הגדולה' של שינויים מולקולריים ותאיים במוח האדם בתהליך ההזדקנות.

גילינו גנים שעברו שינויים משמעותיים במוח המזדקן האנושי, בכלל זה סמנים דלקתיים מסוימים, וסמנים ייעודיים לסוגי תא שונים. הנתונים שלנו עשויים לספֵּק תובנות לגבי תפקיד תאי הגלייה בשינויים תלויי-אזור במוח המזדקן. באופן כללי, הנתונים מצביעים על כך שהשינויים התאיים במהלך ההזדקנות כוללים תנודה משמעותית בזהוּת האזורית של הגלייה.

מחקרנו שופך אור על תפקיד המיקרוגלייה בהזדקנות, ופותח פתח להזדמנויות חדשות בעתיד בתחום חידוש המיקרוגלייה במוח המזדקן.

ראוי לציין כי בעזרת התגייסות בינלאומית, נוצר אטלס כולל של תִּעְתּוּק גנים במוח ('אטלס המוח האנושי של מכון אָלֶן'), בהתבסס על דגימות שנלקחו משני אנשים.

מחקרים בעכברים

במטרה לחקור שינויים השוואתיים במחקר תעתוק גנים במוח האנושי שערכנו, ניתחנו גם נתוני ריצוף RNA מעכברים צעירים ומבוגרים, אשר כמות המיקרוגלייה שלהם רֻקְּנָה והושלמה מחדש [4]. באמצעות ניתוח נתונים ממוחשב (הנקרא ANOVA, סיווג היררכי), גילינו כי בקֶרֶב עכברים מבוגרים רמות התבטאות הגנים מאסטרוציטים, מיקרוגלייה ותאי אנדותל הייתה נמוכה יותר. משמעות הדבר היא שכמוּת התאים הללו פחתה במוחותיהם של עכברים כשהם הזדקנו. ההיפוקמפוס והחומר השחור הם אזורי המוח המושפעים בשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר. אלה הם גם שני אזורי המוח שבהם ראינו את התנודות הגדולות ביותר בהתבטאות גנים ייעודיים לאסטרוציטים ולאוליגודנדרוציטים בקֶרֶב עכברים מבוגרים. ממצא זה מצביע על כך שניתן למצוא שינויים מקבילים בהתבטאות גנים בין המוח המזדקן האנושי ובין מוחותיהם של עכבר מבוגר לעומת עכבר צעיר.

מה ניתן ללמוד מתוצאות אלה על אודות מחלות אלצהיימר ופרקינסון?

מחקרנו משמש בסיס עבור מחקרים עתידיים העוסקים ביחסים שבין הזדקנות לשלב הַתָּאִי של דֶּמֶנְצְיָה. תופעה זו מוגדרת כירידה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, לצד שינויים באישיות והפחתה ביכולת התפקוד החברתי. המחקר גם מלמד אותנו על אודות התפקיד הפוטנציאלי של תאי מיקרוגלייה בהזדקנות המוח. מעניין לדעת שחֵלֶק מהגנים שבהם נצפה במחקרנו שינוי במוח המזדקן, היו אותם גנים שנמצאו כמויות מוגברות או מופחתות שלהם בדָּמָם של חולי פרקינסון [5]. לבסוף, האזורים שבהם הבחנו יותר מכל בשינויים הקשורים לגיל בהתבטאות גנים המיוחדים לתאי גלייה, היו ההיפוקמפוס והחומר השחור. אלה הם כאמור אותם אזורים במוח המושפעים ממחלת אלצהיימר [6], וכן ממחלת פרקינסון [8 ,7]. איור 3 מראה דוגמאות למסלולים תוך תאיים בהם נצפו שינויים בביטוי גנים במוחות זקנים.

מסקנות

במחקר זה, בחנּוּ דפוסים של התבטאות גנים באזורים שונים במוח המזדקן של בני אדם, במִנעד גילים רחב. הבחנו בעליות בהתבטאות גנים ייחודיים לתאי מיקרוגלייה, ובירידות בהתבטאות גנים הייחודיים לתאי עצב. נוסף על כך הבחנו בשינויים משמעותיים בהתבטאות תלוית-אזור מסוים במוח, של גנים ייחודיים לתאי אסטרוציטים ולאוליגודנדרוציטים. המחקר שלנו מלהיב במיוחד מאחר שהוא מצביע על כך שעקרונית ביכולתנו לְחַדֵּשׁ את מלאי תאי הגלייה במוח המזדקן (כפי שנעשה בעכברי מעבדה בעבר). כמו כן, גנים סַמָּנִים של תאי מיקרוגלייה עברו העשׁרה בתפקודים דלקתיים. בפרט, באמצעות ניתוח סיווגי של -SNEt (אלגוריתם להורדַת ממדים בלמידת מכונה), אשר סיווג את הדגימות לפי קריטריונים של אזור במוח/ קבוצת גיל (בעזרת גנים סמָּנים של תאים עצביים), הראינו כי הגנים של תאי המיקרוגלייה לא עמדו בסיווג זה. התחלנו גם עריכת סיווג היררכי.

אנו מאמינים כי הנתונים שאנו מספְּקים והגישה החישובית שעליה מתבסס מחקרנו, עשויים לשמש משאב רב-עוצמה עבור מחקרים נוספים שיעסקו בשינויים תאיים ומולקולריים המתרחשים בתהליך הזדקנות המוח האנושי. אנו גם מקווים כי ממצאי מחקרנו יספְּקו תובנות לגבי השלב התאי הקדם-קליני של דמנציה.

מילון מונחים

הִיפּוֹקַמְפּוֹס (Hippocampus): ↑ מבנה מורכב במוח, המוטמע בעומק האונה הרקתית. ממלא תפקיד חשוב בלמידה ובזיכרון. זהו מבנה גמיש ופגיע, הניזוק ממגוון גירויים. מחקרים הראו כי הוא מושפע גם ממגוון הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

מִיקְרוֹגְלִייָה (Microglia): ↑ סוג תאי גלייה הממוקמים ברחבי המוח, ולאורך עמוד השדרה. מהווים בין 15-10% מתאי המוח האנושי. היות שהם תאים בלעניים, מְתפקדים כקו ההגנה הראשון והעיקרי של מערכת החיסון במערכת העצבים המרכזית (CNS).

אַסְטְרוֹצִיטִים (Astrocytes): ↑ תת-סוג תאי גלייה במערכת העצבים המרכזית. בעלי צורת כוכב, ושלוחותיהם הרבות עוטפות סִינַפְּסוֹת (אזורי מגע בין נוירונים). בבני אדם, אסטרוציט אחד יכול לתקשר עם עד שני מיליון סינפסות בו בזמן.

קליפת המוח הקדם-מצחית (Prefrontal cortex – PFC): ↑ קליפת המוח המכסה את החלק הקדמי של האונה המצחית. אזור זה במוח אחראי בין השאר על תכנון התנהגות קוגניטיבית מורכבת; ביטוי אישיותי; קבלַת החלטות וניהול התנהגות חברתית.

תִּעתוּק (Transcription): ↑ השלב הראשון בתהליך התבטאות גנטית מבוססת-דנ''א, שבמהלכו הָאֶנְזִים RNA פּוֹלימראז מעתיק מִקְטָע מסוים של דנ''א והופך אותו ל-RNA.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.