תַקצִיר
חיידקים מזיקים הם אורגניזמים זעירים שלפעמים עלולים לגרום לבני האדם לחלוֹת בחוּמרה. בדרך כלל, כאשר חיידקים מזיקים נכנסים לגוף, מערכת החיסון מְגלה אותם במהירות, והורגת את הפולשים. עם זה ישנם חיידקים שיכולים לְצַפּוֹת את עצמם בחומרים אשר הופכים אותם בלתי נראים למערכת החיסון, וכך הם מְשַׁטִּים בה. התחפושות הללו מכונות קַפְּסוּלוֹת. חלבונים המכונים דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים, מסוגלים להסיר את הקפסולות מהחיידקים המזיקים הללו, ולחשוף אותם למערכת החיסון כך שתוכל להרוג אותם. בתהליך האמור, דפולימרזים קפסולריים יכולים לעזור למערכת החיסון להשמיד חיידקים מזיקים. במאמר זה, נסביר איפה ניתן למצוא דפולימרזים קפסולריים בטבע, מה מבדיל אותם מתכשירים אנטיביוטיים, ואיך אפשר להשתמש בהם כדי לטפל במחלות הנגרמות על ידי חיידקים.
חיידקים טובים נֶגֶד חיידקים רעים
האם ראיתם פעם חיידק בודד? הדבר אינו מתאפשר בראייה רגילה. חיידקים הם מיקרואורגניזמים שניתן לִצְפּוֹת בהם באמצעות מיקרוסקופ בלבד. האורגניזמים החיים הזעירים הללו נמצאים בכל מקום בכדור הארץ – אפילו בסביבות הקיצוניות ביותר, כמו בהרי געש ובאוקיינוסים עמוקים. החיידקים חיים גם בתוך הגוף – בעיקר במעיים, בפֶּה ועל העור. חיידקים רבים מסייעים לנו לשמור על בריאותנו. בעיכול המזון שאנו אוכלים הם עוזרים לנו לספוג את החומרים המזינים, ומגינים על העור מפני מיקרואורגניזמים מזיקים. מיקרואורגניזמים מסוכנים, המכונים חיידקים מחוללי-מחלה (פָּתוֹגֶנִים), עלולים לגרום למחלות. חיידקים מחוללי-מחלה עשויים להגיע אלינו ממזון מזוהם או מים מזוהמים, או דרך האוויר כשאדם שנדבק בהם משתעל, מתעטש או מדבֵּר. זו הסיבה לכך שמומלץ להשתמש באַמַּת היד (חֵלֶק הזרוע שבין שורש כף היד למַּרְפֵּק) כדי לְכסות את הפֶּה בעת שיעול או עיטוש. חיידקים מחוללי-מחלה עשויים גם להגיע מֵחֲפצים, ולכן חשוב להקפיד על הֶרְגֵּלֵי היגיינה טובים, כמו לשטוף ידיים ביסודיות או לצחצח את השיניים כראוי. חיידקים מזיקים עלולים להגיע לקיבה, לאוזניים, לפגוע בריאוֹת, בשיניים או באיברים אחרים, ולגרום למחלה.
מהי מערכת החיסון, ומהו תפקידהּ?
מִדֵּי יום, מיליארדי חיידקים מתקיפים אותנו ומנסים לקבוע את בֵּיתָם בתוך הגוף האנושי. מסיבה זו, גוף האדם פיתח את מערכת החיסון, המגינה עָלֵינוּ מפני אורגניזמים מזיקים כמו חיידקים מחוללי-מחלה שגורמים לנו להרגיש רע. מערכת החיסון מורכבת ביותר, וכוללת ’צבא’ של שומרים קטנים, חיילים וצַלָּפִים שפועלים יחד כצוות כדי להגן עָלֵינו מפני מחלות. במקרה של הידבקוּת, בשלב הראשון, החיידקים שנכנסים לגוף ’טָסִים מתחת למכ“ם’ (מגלֶּה כיוון ומרחק) – ייתכן שמערכת החיסון לא תזהה אותם מייד. אולם, כאשר החיידקים מִתרבּים הם מתחילים להסֵב נזק לסביבת הגוף שמקיפה אותם, ומערכת החיסון נכנסת לפעולה. היא מזהה מולקולות מסוימות שמכונות אַנְטִיגֶנִים, הממוקמים על פני השטח של החיידק, ומנסה לחסֵּל את האיוּם במהירוּת האפשרית. לצורך השׂגַת שליטה על חיידקים מחוללי-מחלה, מערכת החיסון מיישׂמת שתי אסטרטגיות שונות: הזריזה ביותר, שמכונה מערכת החיסון הַמּוּלֶדֶת, היא קו ההגנה הראשון. היא מורכבת מתאים ש’אוכלים’ את הפולשים, כדי לנסות מייד לִמנוֹע מהם להתפשט ברחבי הגוף. האסטרטגיה השנייה, בדמוּת מערכת החיסון הנרכשת, נכנסת לפעולה מעט לאחר מכן. היא מגבירה את התגובה כנגד פולשים על ידי ייצור מולקולות נוֹגְדָנִים הַמִּתבּייתוֹת על החיידקים מחוללי-המחלה, לצד שימוש בשיטות נוספות. כיוון שהנוגדנים נשארים בגוף למשך זמן רב, מערכת החיסון יכולה להגיב מהר יותר אם אותו מחולל-מחלה מדביק שוב את הגוף. חיסונים שהאדם מְפתֵּח מבוססים על האסטרטגיה הזו.
כיצד חיידקים מחוללי-מחלה מתחמקים ממערכת החיסון?
חיידקים מחוללי-מחלה הם חכמים, ויכולים להשתמש במִגוון אסטרטגיות כדי לחמוק ממערכת החיסון. הן חיידקים מועילים הן חיידקים מחוללי-מחלה מוקפים בציפוי עשוי סֻכָּרִים המכונה קַפְּסוּלָה. הקפסולה יכולה לעזור לחיידקים ליישב סביבות שונות או תאים שונים; להתחבא מפני טורפים טבעיים כמו נגיפים, או להתחמק ממערכת החיסון. שימוש בקפסולה בתור כיסוי מָגֵן הוא טַקְטִיקָה נפוצה כדי להתחמק ממערכת החיסון.
חיידקים יכולים לייצר קפסולות ממולקולות המצויות באופן טבעי בגוף האדם. כיוון שהן עשויות מולקולות מהגוף, מערכת החיסון אינה יכולה לזהוֹת את הקפסולות. כך האנטיגנים של החיידקים ’מסתתרים’ מפני מערכת החיסון, שבמצב אחֵר הייתה מזהה אותם, ותוקפת את החיידקים. במילים אחרות, הקפסולות הופכות את החיידקים מחוללי-המחלה בלתי-נראים עבור מערכת החיסון. לדוגמה, אָצִינֶטוֹבַּקְטֶר בָּּאוּמָנִי (Acinetobacter baumannii) הוא חיידק קטלני המייצר קפסולה ששומרת עליו מלהיאכל על ידי תאֵי מערכת החיסון המוּלדת [1, 2]. החיידקים הללו משתמשים בכמה חומרים שונים כדי לייצר את הקפסולות שלהם, מה שמבלבל את מערכת החיסון עוד יותר, ומקשֶׁה אף יותר על זיהוי האנטיגנים של החיידקים [3]. הקפסולה היא מנגנון מוצלח שהתפתח אצל החיידקים במטרה לאפשֵׁר להם להיכנס לתוך הגוף האנושי ולשרוד בו.
דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים – חלבון שחושף חיידקים מחוללי-מחלה
מה אם היה חלבון-קֶסֶם שיכול לְפָרֵק קפסולות של חיידקים? יכולנו להשתמש בחלבונים מסוג זה כדי לסלֵּק את הקפסולות של חיידקים מחוללי-מחלה, ולחשוף את החיידקים הללו למערכת החיסון. הלכה למעשה, חלבונים כאלה קיימים בטבע! הם נקראים דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים. מעניין לדעת – ניתן למצוא אותם בזנבות של נגיפים המכונים בַּקְטֶרְיוֹפָאגִ’ים, שהם נגיפים התוקפים חיידקים. מחזוֹר החיים של בקטריופאג’ים מורכב מארבעה שלבים עיקריים: 1. ראשית, על הבקטריופאג’ לאתֵּר חיידק מתאים ולזהוֹתוֹ, בכך שהוא נקשר לאנטיגנים מסוימים על פני השטח של החיידק. 2. הבקטריופאג’ מדביק תא חיידקי, ומעביר את הדנ"א שלו לתוכו. 3. הדנ“א מתרבֶּה בתוך תא החיידק ומייצר בקטריופאג’ים נוספים. 4. לבסוף, הדופן של תא החיידק נפרצת, והבקטריופאג’ים החדשים שנוצרו משתחררים מהתא (איור 1A).
- איור 1 - תהליך חשׂיפת חיידקים מחוללי-מחלה, כך שמערכת החיסון תוכל להשמידם.
- (A) הבקטריופאג’ים (Bacteriophage), נגיפים המדביקים חיידקים (Bacteria), צריכים קודם לזהוֹת את האנטיגנים שעל תא החיידק, ולהיקשר אליהם. הם משתמשים בחלבונים הנקראים דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים (Capsular Depolymerase) כדי לפרֵק את קפסולת (Capsule) החיידק, ולחשוף את אתרי ההיקשרות האלה. אז, הם יכולים להזריק את הדנ"א (DNA) שלהם אל תוך תא החיידק. עוד ועוד בקטריופאג’ים מיוצרים בתוך תא החיידק, עד שהתא נפרץ ומשחרר אותם. (B) ניתן לבודד דפולימרזים קפסולריים מהבקטריופאג’ים, ולהשתמש בהם כדי לפרֵק קפסולות. כך ניתן לחשוף חיידקים מחוללי-מחלה בפני מערכת החיסון (Immune system), כדי שהיא תוכל להשמידם. מקרא: Viral enzyme = אנזים הנגיף; Pathogenic bacteria = חיידק מחולל-מחלה (פָּתוֹגֶן); Isolated = מבודד; Protected = מוגן; Exposed = חשׂוּף.
דפולימרזים קפסולריים הם בין החלבונים החשובים ביותר המְּשמשים בקטריופאג’ים כדי להשלים את מחזוֹר החיים שלהם. זאת מאחר שחלבון זה עוזר לבקטריופאג’ לפרֵק את קפסולת החיידק מספיק כדי לחשוף את האנטיגנים שאליהם הבקטריופאג’ צריך להיקשר. ניתן לבודד דפולימרזים קפסולריים מהבקטריופאג’ים, ולהשתמש בהם כתרופות ה’מפשיטות’ את הקפסולות מהחיידקים מחוללי-המחלה. בדרך זו ניתן להחליש את החיידקים כך שמערכת החיסון תוכל לשלוט בהם בקלות (איור 1B).
האם דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים עדיפים על תכשירים אנטיביוטיים?
האם אין ביכולתנו פשוט להשתמש באנטיביוטיקה לסוגֶיה כדי לשלוט בחיידקים מחוללי-המחלה שגורמים לנו להידבק? ברוב המקרים, אנו יכולים! אנטיביוטיקה היא כלי נשק נפלא לשליטה במחלות חיידקיות. במקרה של הידבקות בחיידק, סביר להניח שהרופא ירשום אנטיביוטיקה לטיפול בכך. עם זה אנטיביוטיקה אינה התרופה המושלמת. תכשירים אנטיביוטיים נכנסים לתוך החיידקים, עוצרים את גדילתם וכך הורגים אותם. אולם, תכשירים אנטיביוטיים אינם מבדילים בין חיידקים טובים לחיידקים רעים, ולרוב הורגים את שני סוגי החיידקים. גם חיסול חיידקים טובים עשוי להשפיע על בריאותנו. נוסף על כך תכשירים אנטיביוטיים מצויים זה שנים רבות בשימוש-יֶתֶר, וחיידקים רבים פיתחו עמידוּת לכמה סוגי אנטיביוטיקה. זו הסיבה לכך שטיפולים אנטיביוטיים מסוימים כבר אינם מצליחים להרוג סוגי חיידקים מסוימים.
לעומת זאת, דפולימרזים קפסולריים הם מוכוונים מאוד, כלומר מתמקדים רק בחיידק מחולל-המחלה. מסיבה זו, הם אינם ’מתערבים’ בפעילוּת החיידקים שמועילים לגוף. כמו כן, כיוון שהדפולימרזים הקפסולריים לא הורגים את החיידקים ישירות, כמו שחֵלֶק מסוגי האנטיביוטיקה עושים, קשה יותר לחיידקים לפתֵּח חסינוּת לחלבונים הללו. בפעולתם, דפולימרזים קפסולריים מסירים את הקפסולות מהחיידקים וחושפים את האנטיגנים שלהם, ואז מערכת החיסון מבצעת את עבודתה – משמידה את החיידקים ומשיגה שליטה בזיהום או בהידבקות.
למרבה הצער, הטיפול בהידבקויות חיידקיות באמצעות דפולימרזים קפסולריים אינו זמין לעת עתה. הוא עדיין נמצא בשלבי הפיתוח, ויש צורך לבצע בדיקות נוספות כדי לוודא שטיפול חדש זה פועל על בני אדם, ושהוא בטוח. אנו מאמינים כי דפולימרזים קפסולריים יהיו טכנולוגיה יעילה במלחמה בהידבקוּיוֹת חיידקיוֹת בעתיד. אנו חולקים את ההתפתחות הרפואית המרגשת הזו איתכם, בתקווה שבקרוב היא תציל את חייהם של רבים שנדבקו בחיידקים מחוללי-מחלה!
מילון מונחים
חיידקים מחוללי-מחלה (פָּתוֹגֶנִים)(Pathogenic Bacteria): ↑ אורגניזמים שגורמים למחלה ביצורים חיים.
מערכת החיסון (Immune System): ↑ מנגנוני הגנה מורכבים המגינים על אורגניזמים מפני הידבקוּיוֹת. עשויים תָּאִים וחלבונים.
אַנְטִיגֶן (Antigen): ↑ מולקולה הממוקמת על פני השטח של תא החיידק, יכולה להיקשר לנוגדנים.
נוֹגְדָן (Antibody): ↑ חלבון של מערכת החיסון הנע במחזוֹר הדם. הוא מזהה איוּמים זרים כמו חיידקים מחוללי-מחלה, ומנטרל אותם.
קַפְּסוּלָה (Capsule): ↑ השכבה החיצונית ביותר של מַרבּית תאי החיידקים.
דֶּפּוֹלִימֵרָזִים קַפְּסוּלָרִיּים (Capsular Depolymerase): ↑ חלבונים שמצויים על זנבות הבַּקְטֵרִיוֹפָאגִ’ים (רְאו להלן במילון המונחים), הקוֹשרים קפסולות של חיידקים וּמְפרקים אותן.
בַּקְטֵרִיוֹפָאגִ’ים (Bacteriophage): ↑ נגיפים וטורפים טבעיים של חיידקים. הם הישֻׁיּוֹת הביולוגיות הרבּוֹת והשכיחוֹת ביותר בכדור הארץ.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
הצהרת כלי בינה מלאכותית
טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.
מקורות
[1] ↑ Oliveira, H., Costa, A. R., Ferreira, A., Konstantinides, N., Santos, S. B., Boon, M., et al. 2019. Functional analysis and antivirulence properties of a new depolymerase from a myovirus that infects acinetobacter baumannii capsule K45. J Virol. 93:e01163–18. doi: 10.1128/JVI.01163-18
[2] ↑ Oliveira, H., Mendes, A., Fraga, A. G., Ferreira, A., Pimenta, A. I., Mil-Homens, D., et al. 2019. K2 capsule depolymerase is highly stable, is refractory to resistance, and protects larvae and mice from acinetobacter baumannii sepsis. Appl Environ Microbiol. 85:e00934-19. doi: 10.1128/AEM.00934-19
[3] ↑ Oliveira, H., Costa, A. R., Konstantinides, N., Ferreira, A., Akturk, E., Sillankorva, S., et al. 2017. Ability of phages to infect acinetobacter calcoaceticus-acinetobacter baumannii complex species through acquisition of different pectate lyase depolymerase domains. Environ Microbiol. 19:5060–77. doi: 10.1111/1462-2920.13970