תַקצִיר
בקטריופאג'ים (נגיפי החיידק), שנקראים גם פאג'ים, הם וירוסים שאינם הורגים בני אדם, חיות, או צמחים, אלא סוג אחד או מספר סוגי חיידקים. לכן, אנו יכולים להשתמש בפאג'ים שהורגים רק חיידקים שגורמים למחלות בתור תרופות, באופן שמבטיח כי החיידקים המועילים יישארו בחיים. פאג'ים הורגים חלק מהחיידקים ולא אחרים על ידי כך שהם מזהים חלקים מסוימים בתא החיידקי. במאמר זה נתאר כיצד פאג'ים מוצאים את חיידק המטרה שלהם, אפילו כשמיקרובים אחרים נמצאים בסביבה.
פאג'ים נמצאים בכל מקום סביבנו
כדור הארץ עמוס בחיידקים ובווירוסים שמדביקים אותם! הווירוסים האלה נקראים בקטריופאג'ים, או בקיצור פאג'ים. בכדור הארץ ישנם פי עשרה יותר פאג'ים מחיידקים [1]. מעניין להסתכל על בקטריופאג'ים מאחר שהם מגיעים בצורות שונות (איור 1A). לחלקם יש זנבות ארוכים שיכולים להיות גמישים או קשיחים ולאחרים יש זנבות קצרים מאוד. אחרים נראים כמו ראשים צפים או אפילו כמו מיתרים ארוכים. ממש כמו מיקרובים אחרים, פאג'ים מורכבים ממערכת של הוראות גנטיות שמוכרות בשם דנ''א או רנ''א. ההוראות האלה מאוכלסות בבטחה בראשיהם של הפאג'ים, אשר מורכבים מחלבון (איור 1A).
- איור 1 - סוגי פאג'ים והאופן שבו הם תוקפים חיידקים.
- (A) לפאג'ים יש צורות רבות. הם יכולים להיות בעלי סוגי זנבות שונים או ללא זנב, או פשוט להיראות כמו חוט. (B) פאג'ים תוקפים חיידקים על ידי זיהוי תא החיידק והיצמדות אליו. לאחר מכן, הפאג'ים נכנסים לתא, מייצרים הרבה עותקי פאג'ים והתא מתפוצץ מבפנים – מה שמשחרר מאות פאג'ים חדשים.
כמו כל הווירוסים, פאג'ים אינם יכולים להתרבּוֹת בעצמם או לייצר עותקי פאג'ים חדשים. כדי להתרבּוֹת, וירוסים תמיד צריכים תא שאותו יוכלו להדביק, שנקרא תא מארח. למטרה זו בקטריופאג'ים מנצלים חיידקים. הפיראטים המיקרוסקופיים האלה מתחילים את מתקפתם על ידי היצמדות לתא החיידק. לאחר מכן, הפאג' נכנס לתא ומייצר עותקים נוספים של עצמו. מכל תא חיידקי שמותקף, נוצרים מאות פאג'ים חדשים, אשר משוחררים כשתא החיידק מתפוצץ (איור 1B) [3–1]. התהליך הזה, שמתחיל בפאג' אחד, מתרחש באדמה, באוקיינוסים, ואפילו בגופנו!
בני אדם משתמשים באויבים הטבעיים האלה של חיידקים. לדוגמה, פאג'ים יכולים לשמש בתור תרופות להריגת חיידקים מחוללי מחלות שעמידים לאנטיביוטיקה, כלומר שטיפולים תרופתיים רגילים שמשמשים להריגתם כבר אינם יעילים. במקרים אחרים, משתמשים בפאג'ים עבור משטחי בישול, בשר, או תוצרת חקלאית. זה מונע מחיידקים רעים שיכולים לגרום לחום ולשלשול, כמו סלמונלה וליסטריה מוֹנוֹציטוֹגנס, להיכנס למזוננו [2, 4]. כפי שניתן לראות, פאג'ים הם וירוסים טובים, אשר מסייעים לנו להישאר בריאים ומוגנים מפני חיידקים גורמי מחלות.
כיצד פאג'ים מוצאים את מארחיהם?
אף על פי שישנם סוגי חיידקים רבים בכל מקום, פאג'ים תוקפים רק חלק מהם. כיצד פאג'ים יודעים אֵילוּ חיידקים להרוג? מתברר שפאג'ים הם בררנים! כל פאג' מסוגל להשתמש רק בסוגי חיידקים מסוימים בתור מארחים. פאג'ים מחפשים את מארחיהם על ידי סקירת כל המיקרובים שסביבם. זה דומה למשחק החידה ''איפה אֵפִי?'' (במקור, ®Where is Waldo). כדי למצוא את אפי, מחפשים דמות עם משקפיים, שיער חום, כובע עם פסים אדומים ולבנים, חולצה תואמת ומכנסי ג'ינס כחולים. יכולים להיות אחרים בתמונה שלובשים תלבושות דומות או חלקים מהתלבושת של אפי, אך רק אפי לובש את התלבושת השלמה בצבעים הנכונים. פאג'ים מְשַׂחֲקִים גרסה מיקרוביאלית של המשחק הזה עם חיידקים (איור 2).
- איור 2 - כיצד פאג'ים מוצאים את מארחיהם?
- פאג'ים מוצאים את המארחים המסוימים שלהם באמצעות גרסה מיקרוביאלית של משחק החידה ''איפה אפי?'' פאג'ים משתמשים בקולטנים על פני השטח של תאי חיידקים כדי לזהות את מארחיהם, ממש כמו ששחקנים ב''איפה אפי'' מזהים את אפי באמצעות חיפוש התלבושת שלו. האם תוכלו למצוא באיור את אפי החיידק?
כדי למצוא את מארחיהם, פאג'ים מחפשים חלקים מסוימים בתא החיידקי. החלקים האלה, שמזוהים על ידי הפאג'ים, נקראים קולטנים [2]. הקולטנים משמשים לאותה מטרה כמו תלבושתו של אפי במשחק ''איפה אפי?''. הם גורמים למארחים לבלוט ביחס למיקרובים האחרים שסביבם. לכן, חיידקים ללא הקולטנים הנכונים מוגנים מפני מתקפת פאג'ים. הקולטנים הם גם האזורים שבהם הפאג'ים מתחברים לתא החיידקי בתחילתה של המתקפה.
על פאג'ים, חיידקים וקולטנים
אֵילוּ סוגים של חלקי תא חיידקי משמשים פאג'ים בתור קולטנים? תלוי בפאג'! חלק מהפאג'ים נצמדים לשׁוֹטוֹנִים, שהם חוטים ארוכים וגליים שחיידקים משתמשים בהם כדי לנוע בתנועת שחייה (איור 3A). פאג'ים אחרים נצמדים לסוכרים שנמצאים על פני השטח של התא החיידקי, שבאופן נורמלי מגינים על חיידקים מפני חומרים רעילים (איור 3B). משאבות החלבון שמצויות במֶמְבְּרָנָה של תא החיידק משמשות גם הן כקולטנים. ממבּרנת התא היא המחסום סביב לתא, שמסייע לו לשמור על צורתו, ומשאבות החלבון באופן תקין נפטרות מגורמים שעשויים להזיק לתא או להרוג אותו (איור 3C).
- איור 3 - תפקודים של חלק ממבני החיידקים שבקטריופאג'ים משתמשים בהם כקולטנים במטרה להתחבר לתאי חיידקים.
- (A) שוטונים משמשים לתנועה. חיידקים בעלי יכולת תנועה טובים יותר בהגעה למזון מאשר חיידקים שאינם נעים. (B) מולקולות סוכר על פני השטח של חיידקים יכולות לשמש כקולטנים. שכבות הסוכר האלה מגינות על חיידקים מפני מולקולות רעילות בסביבה. (C) משאבות חלבונים בממברנת התא של תא חיידקי גם יכולות לשמש כקולטנים. משאבות אלה מוציאות מולקולות רעילות מהחלק הפנימי של תא החיידק.
אף על פי שציינו רק את שלושת הקולטנים האלה, זכרו שישנם סוגים נוספים [2, 5]. לא לכל החיידקים יש סוכרים, שוטונים, או משאבות חלבון. כתלות במקום שבו הם חיים, חיידקים עשויים להזדקק לחלקים יחודיים אחרים שמאפשרים להם לשרוד. באופן מעניין, החלקים שגורמים לכל סוג תא להיות ייחודי, הם מה שהפאג'ים מזהים. הקולטנים שמשמשים פאג'ים קובעים אֵילוּ חיידקים יהיו המארחים שלהם. פאג'ים יכולים להיות בעלי טווח מארחים צר או רחב – פאג'ים עם טווח מארחים רחב יכולים לתקוף סוגי חיידקים רבים; פאג'ים עם טווח חיידקים צר תוקפים רק סוג אחד של חיידק או שני סוגי חיידקים.
חיידקים יכולים להגן על עצמם מפני פאג'ים באמצעות שינוי או הסרה של קולטנים על פני השטח שלהם. אולם, יש לכך מחיר לתאי החיידקים. קולטנים ממלאים תפקיד חשוב בתפקודי החיים של חיידקים. התפקיד העיקרי של הקולטנים הוא לסייע לחיידקים לבצע את התפקודים האלה, ולא לאפשר את מתקפת הפאג'ים. שינוי של קולטנים או הסרתם עלולים להותיר את התא ללא מסוּגלוּת לבצע תפקודים חיוניים מסוימים. לדוגמה, חיידקים שמסוגלים לנוע יכולים להגיע לאזורים חדשים שבהם נמצא מזון רב יותר, וכך יכולים להביס חיידקים שאין ביכולתם לנוע (איור 3A). אם חיידקים משתנים כדי להיפטר מהשוטונים שלהם, הם יהיו עמידים לפאג'ים, אך כבר לא יוכלו לנוע ולחפש מזון. באופן דומה, אם משאבות החלבון או שכבות הסוכר אינן, יש סבירות גבוהה יותר שהתא החיידקי ימות בסביבות קשות ,(איורים 3B, C). למרות החסרונות האלה, חלק מהחיידקים עדיין משנים או מסירים קולטנים כדי להימנע ממתקפת פאג'ים.
באופן מפתיע, פאג'ים מסוגלים להתגבר על ההגנות של חיידקים. פאג'ים יכולים ללמוד לזהות חלק אחר בתא או את הקולטן שֶׁשֻּׁנָּה – זה מתרחש בעיקר בדרך מקרה. כאשר פאג'ים חדשים נוצרים, חלקם שונים מהפאג'ים המקוריים שהדביקו בתחילה את התא החיידקי. זה נגרם על ידי מוּטַצְיוֹת – שינויים קטנים שמתרחשים באופן טבעי בדנ''א או ברנ''א. מוטציות מתרחשות בתאים של חיידקים, של חיות ושל בני אדם, ולעיתים הן מספקות לתא יתרונות על פני תאים אחרים. אצל פאג'ים, המוטציות האלה עשויות להוביל ליכולת להדביק חיידקים שאחרת היו עמידים לפאג'ים. המחזור הזה של חיידקים שנהפכים עמידים לפאג'ים, ופאג'ים שמתגברים על ההתנגדות הזו, חוזר על עצמו שוב ושוב. בשל כך, חיידקים ופאג'ים נמצאים בתחרות מתמדת זה עם זה [3, 5].
מדוע שיהיה לנו אכפת מפאג'ים?
אף על פי שווירוסים לעיתים קרובות נחשבים רעים, פאג'ים הם וירוסים מועילים שאנו מעוניינים שיהיו בסביבה. הקוטלים הטבעיים האלה של חיידקים, טובים במיוחד במה שהם עושים! לכן, באפשרותנו להשתמש בהם כדי להרוג את החיידקים הרעים שגורמים למחלות ולזיהומים קשים לטיפול. פאג'ים כבר הגיעו לכותרות החדשות משום שהצילו חיים. בקטריופאג'ים ריפאו בני אדם מזיהומים חיידקיים של הלב, המוח ומערכת השתן. הזיהומים האלה נגרמים מחיידקים בעייתיים, כמו למשל פסאוּדוֹמוֹנס אארוּגינוֹזה או אצינטוֹבּקטר בּאוּמני [5], שמהר מאוד נעשים עמידים לאנטיביוטיקות רבות. חיידקים בעייתיים מסוימים גם יוצרים שכבות דביקות שנקראות בִּיוֹפִילְמִים, שקשה לפרקן. מסיבות אלה, אנטיביוטיקות הן לא תמיד אפשרות יעילה לטיפול. לכן, פאג'ים עשויים להיות הדרך היחידה להיפטר מהזיהומים המסוכנים האלה.
באמצעות שימוש בפאג'ים שהורגים רק את החיידקים מחוללי הבעיות, אנו יכולים להבטיח שהחיידקים הטובים בגופנו ישרדו. עלינו לחקור פאג'ים ביתר פירוט, ממש כשם שאנו חוקרים תרופות אחרות שאנו משתמשים בהן. המחקרים האלה מסייעים לנו לבחור את הפאג'ים הטובים ביותר לשימוש כתרופות. בינתיים, תוכלו לסייע להפיץ את הבשורה לגבי הווירוסים המדהימים האלה. בפעם הבאה שתשמעו מישהו מדבר על וירוסים, ספרו לו מה שאתם יודעים על פאג'ים – הווירוסים הטובים שיכולים לסייע בטיפול בזיהומים!
תודות
אנו מודות ל-Connor Caswell ול-Nathalia Barajas Gonzalez על שסיפקו לנו משוב יקר-ערך על טיוטה מוקדמת של כתב היד הזה.
מילון מונחים
חיידקים (Bacteria): ↑ מיקרובים חד-תאיים שניתן למצוא בכל מקום בטבע, ויכולים לגרום למחלות או להיות מועילים.
וירוס (Virus): ↑ מיקרוב שצריך להדביק תא כדי להתרבּוֹת.
בקטריופאג' (Bacteriophage): ↑ וירוס שמדביק חיידקים.
מיקרוב (Microbe): ↑ אורגניזם קטן שבדרך כלל לא ניתן לראות בעין בלתי מזוינת. מיקרובים כוללים חיידקים ווירוסים.
מארח (Host): ↑ תא שווירוס משתמש בו במטרה להתרבּוֹת.
עמיד לאנטיביוטיקה (Antibiotic-Resistant): ↑ מונח שמשמש לתיאור חיידק שכבר אינו רגיש לתרופות המשמשות באופן רגיל להרוג חיידקים או לעצור את גדילתם.
קולטן (Receptor): ↑ מאפיין מיוחד של תא מארח שמזוהה על ידי וירוס.
שוטונים (Flagella): ↑ חוטים ארוכים שהם חלק מתא חיידקי. משמשים לנוע בסביבה בתנועת שחייה.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
מקורות
[1] ↑ Jurczak-Kurek, A., Gasior, T., Nejman-Faleńczyk, B., Bloch, S., Dydecka, A., Topka, G., et al. 2016. Biodiversity of bacteriophages: morphological and biological properties of a large group of phages isolated from urban sewage. Sci. Rep. 6:34338. doi: 10.1038/srep34338
[2] ↑ Kahn, L. H., Bergeron, G., Bourassa, M. W., De Vegt, B., Gill, J., Gomes, F., et al. 2019. From farm management to bacteriophage therapy: strategies to reduce antibiotic use in animal agriculture. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1441:31. doi: 10.1111/nyas.14034
[3] ↑ Stone, E., Campbell, K., Grant, I., and McAuliffe, O. 2019. Understanding and exploiting phage-host interactions. Viruses. 11:567. doi: 10.3390/v11060567
[4] ↑ Koskella, B., and Brockhurst, M. A. 2014. Bacteria–phage coevolution as a driver of ecological and evolutionary processes in microbial communities. FEMS Microbiol. Rev. 38:916–31. doi: 10.1111/1574-6976.12072
[5] ↑ Kortright, K. E., Chan, B. K., Koff, J. L., and Turner, P. E. 2019. Phage therapy: a renewed approach to combat antibiotic-resistant bacteria. Cell Host Microbe 25:219–32. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014