תַקצִיר
לעיתים תאים מכילים שגיאות בדנ''א שלהם, טעויות אלה נקראות מוטציות, אשר עשויות להוביל למגוון מחלות. תאי סרטן הם תאים עם מוטציות שאיבדו את יכולתם לשלוט בגדילה של עצמם. התאים האלה מתחלקים במהירות ויכולים להתפשט לחלקים אחרים בגוף. מדענים מנצלים את התכונה הזו של תאי סרטן במטרה לנסות לפתח טיפולים שונים שיהרגו רק תאים שמתחלקים מהר מאוד. אך מה היה קורה אם תאי סרטן היו גדלים לאט, או פשוט היו מפסיקים לגדול? ראיות עכשוויות מלמדות שתאי סרטן כאלה קיימים. התאים האלה, שנקראים תאי סרטן מתמידים (cancer persisters), הם תאים שאינם גדלים, אשר לא ניתן לחסלם באמצעות טיפולי סרטן מסורתיים. במאמר הזה, נתאר מהם תאי סרטן מתמידים, ומדוע אנו משקיעים מאמץ מיוחד בחקירתם.
סרטן: מחלה קשה
סרטן הוא אחד הגורמים המובילים למוות כיום, ומדענים רבים משקיעים מאמץ רב במטרה למצוא דרכים חדשות לרפאו. ההערכה הייתה שבשנת 2020 יתגלו כ-1.8 מיליון מקרים חדשים של סרטן, ויהיו כ-600,000 מיתות מסרטן בארצות הברית בלבד [1]. בשנת 2015, כ-80.2 מיליארד דולרים אמריקאים הושקעו בהוצאות רפואיות שקשורות לסרטן [1]. עדיין, לא נמצאה תרופה כוללת לסרטן. אם כן, מהו סרטן ומדוע כל כך קשה לטפל בו?
סרטן הוא קבוצת מחלות שיכולות להופיע במגוון איברים/ רקמות של הגוף. רקמות תאי סרטן מתחלקות בדרך כלל בקצבים מהירים מאוד, והתאים האלה יכולים להתפשט לאזורים אחרים בגוף דרך מערכות הדם והלימפה, בתהליך שמייצר גרוּרוֹת. רקמות אלה, שגדלות באופן אבנורמלי, נקראות גם גידולים. בכל רגע, מיליוני תאים מתחלקים ומתים בגופנו. השיעורים של חלוקה ומוות תאי בדרך כלל נמצאים תחת שליטה הדוקה של חלבונים מסוימים. סרטן נגרם לרוב על ידי מוּטציוֹת, שהן שגיאות בדנ''א. גורמים סביבתיים, כמו למשל כימיקלים בטבק או קרניים אולטרה-סגולות מהשמש, יכולים לתרום להתפתחות המוטציות האלה. דנ''א נושא מידע לגבי איך ליצור את כל החלבונים בתא; לכן, מוטציות בדנ''א עשויות ליצור חלבונים אבנורמליים. אם החלבונים שמווסתים גדילת תאים עוברים מוטציה, הגרסאות הלא נכונות שלהם עשויות להוביל לגדילת תאים אבנורמלית, ולהתפתחות של סרטן.
ישנם יותר מ-200 סוגי סרטן שונים, וכל סוג נגרם על ידי מוטציות שונות. כמו כן מאחר שתאי סרטן מתחלקים מהר כל כך, הם נוטים לפתח מוטציות רבות עוד יותר. לכן, קשה לפתח תרופה אחת לכל סוגי הסרטן. כיום, מרבית הטיפולים השכיחים לסרטן מכוונים לתאים שגדלים/ מתחלקים במהירות, מאחר שזוהי אחת התכונות המרכזיות של תאים סרטניים.
מהם תאי סרטן מתמידים?
מה אם חלק מתאי הסרטן מפסיקים להתחלק או נשארים רדומים, כלומר נמצאים במצב דמוי-שינה? מחקרים עכשוויים הראו שתת-אוכלוסיות קטנות של תאי סרטן מפסיקות לגדול בנוכחות של תרופות נוגדות-סרטן [3, 2]. התאים האלה שאינם גדלים נקראים גם תאים מתמידים. מאחר שהם לא גדלים, התרופות נוגדות הסרטן לא יכולות לתקוף אותם. אך ברגע שהמטופלים כבר לא נוטלים תרופות, התאים המתמידים-הרדומים מתעוררים וממשיכים לגדול (איורים 1, 2). מצב זה גרם לכך שקשה מאוד להביא להכחדה מוחלטת של סרטן.
- איור 1 - מוטציות מתמידות לעומת עמידוֹת.
- איור זה מראה את ההבדל שבין תאים מתמידים (בירוק) לבין תאים עמידים לתרופות (באפור). תאי סרטן רגילים (בכתום) לא שורדים מינונים גבוהים של תרופות נוגדות-סרטן. (A) תאים מתמידים שורדים את הטיפול וממשיכים לגדול כשהתרופות מוּסרוֹת. תאי הבת שמיוצרים על ידי תאים מתמידים דומים לאוכלוסיית התא המקורי, והם רגישים לתרופה. (B) תאים עמידים יכולים לשרוד גם הם טיפול תרופתי, אולם תאי הבת שלהם גם הם עמידים לתרופה, מאחר שהעמידות מועברת על ידי חלוקה תאית, אך התכונה שגורמת לתאים להיות מתמידים אינה מועברת על ידי חלוקה תאית (האיור נוצר באמצעות Biorender.com).
- איור 2 - בידוד של תאי סרטן מתמידים.
- תאי מלנומה (סרטן עור) טופלו באמצעות מינון גבוה מאוד של תרופה בשם גמציטבין, במשך שלושה ימים. כעבור שלושה ימים, התאים המתמידים ששרדו, נאספו וגודלו מחדש בסביבה נטולת תרופות. התאים שגודלו מחדש טופלו שוב במטרה לבחון את רגישותם לתרופה. תוכלו לראות שתאים מתמידים היו מסוגלים לגדול מחדש וליצור תאי בת אחרי הסרת התרופה. כפי שהיה מצופה, תאי הבת נעשו רגישים לתרופה כשטופלו שוב.
כיצד חלק מהתאים נעשים מתמידים? חוסר בחומרי מזון וחמצן יכול לגרום לחלק מהתאים הסרטניים להפוך לרדומים. תרופות נוגדות סרטן עשויות גם לעודד כניסה למצב רדום בקרב חלק מהתאים. זה מוביל לשאלה נוספת: אם הימצאות במצב רדום יכולה לסייע לתאים סרטניים לשרוד טיפולים, מדוע רק חלק מהתאים נעשים רדומים? האם לא היה מועיל (לסרטן) שכל התאים היו מתמידים? אחת הסיבות לכך שרק חלק מהתאים נעשים מתמידים היא שתאי סרטן הם מגוונים ביותר. לתאי סרטן יש תכונות שונות, בדומה לאופן שבו לכל אדם יש אישיות ייחודית. המשמעות היא שכל תא סרטן פרטני עשוי להיות שונה מעט משאר אוכלוסיית תאי הסרטן. אם כן, לחלק מהתאים יש חלבונים מסוימים שמאפשרים להם להיכנס למצב רדום, בעוד שלאחרים אין. לרוע המזל, ישנן עדיין הרבה שאלות בלתי פתורות לגבי תאים סרטניים מתמידים, ונדרש לערוך מחקר רב כדי להבין את התאים האלה.
כיצד תאים מתמידים שורדים טיפול תרופתי?
לפני שנדון באופן שבו תאים מתמידים שורדים טיפולים תרופתיים, ראשית אנו צריכים להבין את ההבדלים שבין תאי סרטן עמידים ומתמידים. זוכרים שדיברנו על מוטציות דנ''א שיכולות לגרום לסרטן על ידי הפרעה לגדילה התאית? תאי סרטן עמידים הם תאי סרטן עם מוטציות נוספות שמאפשרות להם לשרוד טיפול תרופתי ולהמשיך לגדול, אפילו בנוכחות של התרופה. בזמן התחלקותם, התאים האלה יכולים ליצור תאים חדשים, שנקראים תאי בת, שגם הם עמידים לתרופה. תאים מתמידים, לעומת זאת, לא גדלים או שהם גדלים לאט מאוד במהלך טיפול תרופתי. ברגע שהתאים המתמידים מתחלקים, הם יוצרים תאי בת שרגישים לטיפולים נוגדי-סרטן. כלומר, שלא כמו עמידוּת, מנגנון ההישרדות של תאים מתמידים אינו מועבר הלאה באמצעות חלוקה תאית (איור 1).
אנו יודעים שתאים מתמידים שורדים טיפול תרופתי מאחר שהם רדומים זמנית. אך עשויים להיות מנגנונים נוספים שמסייעים לתאים מתמידים לשרוד טיפול תרופתי. אפשרות אחת היא שתאים מתמידים עשויים לדחוף את התרופות החוצה מהתא בקצב גבוה יותר מזה של תאים שאינם מתמידים. או, שתאים מתמידים עשויים להיות יעילים יותר בתיקון הנזק שנגרם על ידי תרופות. מחקרים שנערכו לאחרונה הראו כי תאים מתמידים עשויים להכיל אנזימים מיוחדים שאין לתאים שאינם מתמידים [3, 2]. האנזימים האלה מסייעים לתאים מתמידים לשרוד גורמי סטרס (עָקָה) סביבתיים שונים לרבות תרופות. ממצאים אלה מהווים צעד משמעותי להבנת האופן שבו תאים מתמידים פועלים. נדרשים עוד מחקרים רבים לפני שנוכל לגבש הבנה ברורה של תאים מתמידים. אך כדי לערוך את הניסויים האלה אנו צריכים להתגבר על מכשולים מסוימים, שאחד מהם הוא היכולת להפריד בין תאים סרטניים מתמידים, עמידים ו''רגילים''.
כיצד אנו חוקרים תאים מתמידים?
הצעד הראשון שנדרש כדי לחקור תאים מתמידים הוא לבודד אותם מתאי סרטן רגילים. כיצד ניתן לעשות זאת? אנו יכולים לטפל בתאים הסרטניים באמצעות תרופה במשך זמן רב. טיפול זה צפוי להרוג את התאים הרגילים, אולם לא את התאים המתמידים. בסיום הטיפול, אנו מסירים את התרופה ואז מגדלים מחדש את התאים המתמידים בסביבה נקייה, ללא התרופה. תאים מתמידים בסופו של דבר מתעוררים ומתחלקים כדי ליצור תאי בת. לאחר מכן, אנו יכולים לטפל בתאי הבת באמצעות התרופה, ולבחון אם הם רגישים לטיפול (איור 2). אם תאי הבת רגישים לתרופה, אנו יכולים להסיק שהתאים שבודדנו בהתחלה היו מתמידים, ולא עמידים. צעד הווידוא הזה חיוני מאחר שחשוב לזכור כי שלא כמו תאים עמידים, תאי הבת של תאים מתמידים רגישים לתרופות. בידוד של תאים מתמידים באמצעות השיטה הזו שכיח מאוד. לאחר בידוד התאים המתמידים, ביכולתנו לערוך הרבה מחקרים מעניינים: אנו יכולים לחקור את האופן שבו תאים אלה מתפקדים ואת חילוף החומרים שלהם; אנו יכולים לנטר את האופן ואת התזמון שבו הם מתעוררים; ואנו גם יכולים להשתמש בהם כדי לנסות למצוא תרופות חדשות ויעילות יותר כנגד סרטן.
מדוע אנו חוקרים תאים מתמידים?
אחת הסיבות העיקריות לחקירת תאים מתמידים היא הפחתת קצב ההופעה מחדש של סרטן. ישנם מקרים רבים שבהם מטופלי סרטן עוברים טיפולים יקרים וכואבים. לעיתים, הרופאים מסכמים שהטיפול היה מוצלח; אך מדי פעם הסרטן עלול לחזור אחרי זמן מה. מאמינים שתאים מתמידים מהווים את אחת הסיבות העיקריות להישנות של סרטן לאחר החלמה. תאים מתמידים נמצאו במגוון סוגי סרטן, בין השאר סרטן השד, סרטן הריאות וסרטן העור. אלה חלק מסוגי הסרטן השכיחים ביותר, ולכולם יש סיכויים גבוהים להישנות.
הטיפול בסרטן שמוצע כיום התפתח ביחס למה שהיה לפני כמה עשורים, הודות למדענים ולקבוצות המחקר שמקדישים עצמם לחֵקֶר הנושא הזה. לרוע המזל, כל פריצת דרך חדשה שאנו עושים בחקר הסרטן מלווה בסיבוכים חדשים שקשורים בה. נוכחותם של תאים מתמידים היא ללא ספק אחד המכשולים העיקריים בטיפול בסרטן. אנו זקוקים לחוקרים נוספים שיכולים לחקור תאים מתמידים כדי לענות על שאלות רבות שקשורות בתאים אלה. ללא הבנת כלל תכונותיהם של תאים מתמידים, טיפול בסרטן או הכחדתו יישארו חלום בלתי מושג.
מילון מונחים
גרורה (Metastasis): ↑ התפשטות של סרטן ממיקומו המקורי לאזורים שונים בגוף.
מוטציה (Mutation): ↑ תהליך שגורם לשינוי ברצף הדנ''א.
רדום (Dormant): ↑ מצב לא פעיל של התא.
תאים מתמידים (Persisters): ↑ תאים סרטניים שאינם גדלים או מתרבים אשר שורדים זמנית טיפול בתרופות אנטי-סרטניות.
תאי בת (Daughter Cells): ↑ תאים שנוצרים אחרי שתא עובר חלוקה תאית.
אנזימים (Enzymes): ↑ חלבונים שמסייעים להאיץ תגובות בגוף ולווסתן.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
מקורות
[1] ↑ Jemal, A., Siegel, R., and Miller, K. D. 2018. Home|American Cancer Society–Cancer Facts & Statistics. Cancer Statistics Center. Available online at: https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/ (accessed March 28, 2020).
[2] ↑ Sharma, S. V., Lee, D. Y., Li, B., Quinlan, M. P., Takahashi, F., Maheswaran, S, et al. 2010. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell 141:69–80. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.027
[3] ↑ Hangauer, M. J., Viswanathan, V. S., Ryan, M. J., Bole, D., Eaton, J. K., Matov, A., et al. 2017. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature 551:247–50. doi: 10.1038/nature24297