הלב

הלב מזרים את הדם אל הריאות, שם חודר אליו חמצן. הדם המחומצן שב אל הלב, והפעם הוא מזרים אותו אל כל חלקי הגוף. התהליך הזה חיוני, כי הוא מביא חמצן וחומרי תזונה לכל תא בגוף ומסלק ממנו פסולת, כולל פחמן דו חמצני. בלב יש שני חדרים ושתי עליות. הדם נכנס אליהם, והם מתכווצים ודוחפים אותו אל כלי הדם. בני האדם מודעים לחשיבות הלב כבר אלפי שנים. הפילוסוף היווני המפורסם אריסטו, שנולד לפני 2402 שנה, הכריז שזהו האיבר החשוב ביותר בגוף. גם הפילוסוף אפלטון והרופא הדגול היפוקרטס, שחיו גם הם ביוון באותה תקופה, הבחינו שהלב משחק תפקיד חשוב בזרימת הדם בגוף.

הלב גם נחשב לסמל משמעותי של רגש, כבר אלפי שנים ובמקומות רבים בעולם. בתרבויות ובדתות שונות רואים בו סמל לאהבה, את משכּן הנשמה, ואת מקור הרגשות וההיגיון. הסמליות והחשיבות האלה קיימות ביהדות, בנצרות, באסלאם, בהינדואיזם, ובעוד דתות רבות אחרות. בתרבות הרומית ובתרבות האצטקית הקדומה, ברפואה הסינית המודרנית, בציורי קופידון ובכרטיסי ברכה ליום האהבה, הלב חוזר ומופיע כסמל מיוחד מאוד. כמה פעמים ביום אנחנו רואים אותו באימוג’י? לכל אורך ההיסטוריה האנושית ובכל מקום בעולם, הוא נחשב תמיד לאיבר חיוני ולסמל של רגש.

איך נשברים לבבות?

כששומעים את המילים ”לב שבור“ חושבים בדרך כלל על אדם שאיבד מישהו או משהו אהוב. קיים מצב רפואי אמיתי שנקרא ”תסמונת הלב השבור“, או בשמות הנוספים ”טַקוֹטְסוּבּוֹ“ או ”קַרדְּיוֹמיוֹפַּתיה בעקבות עקה“. זוהי בעיית לב זמנית ונדירה, אך חמורה. במקרים רבים היא נעלמת מעצמה תוך כמה ימים או שבועות. ”תסמונת הלב השבור“ נגרמת לפעמים בגלל צער גדול, אבל לפעמים גם בגלל הלם, עָקה, ואפילו אושר עז ופתאומי. זוהי אחת מכמה בעיות לב שונות הנקראות בשם הכולל ”קַרדְּיוֹמיוֹפַּתיה“ (בעברית: חולי שריר הלב), המשפיעות על בני אדם ובעלי חיים אחרים. הסוגים הנפוצים ביותר של קרדיומיופתיה הם: 1. קרדיומיופתיה היפֶּרטרופּית/מעוּבָּה; 2. קרדיומיופתיה מורחבת; 3. קרדיוֹמיוֹפּתיה מגבילה [1].

למרבה הצער, לא כל הבעיות האלה נעלמות מעצמן, ורובן לא נגרמות על-ידי רגשות. קרדיומיופתיה גורמת לפעמים ללב לשנות צורה או גודל (איור 1), או אפילו משבשת את פעימות הלב על-ידי שינוי האותות החשמליים בלב. לפעמים קרדיומיופתיה כלל לא משפיעה על חיי החולים בה, וחלקם אפילו לא יודעים שיש להם בעיות לב, אך לפעמים היא מופיעה כמחלה חמורה. היא עלולה להיות מסוכנת מאוד ולגרום נזקים ללב, ואפילו למוות, אם הוא מפסיק לפעום. קרדיוֹמיוֹפּתיה מופיעה אצל אדם אחד מתוך 500 בערך, אבל אצל בעלי חיים מסוימים היא הרבה יותר שכיחה. יש גזעים מסוימים של כלבים שמחצית מהם סובלים ממנה! צוות המחקר שלי רוצה להבין מה גורם לקרדיוֹמיוֹפּתיה. אנחנו חוקרים מחלות לב באמצעות גֶנים, שהם הקוד (צופן) הנמצא ברוב תאי הגוף וקובע איך הוא פועל.

הצופן הסודי מאחורי מחלות לב

כדי לשמור על בריאות הלב כדאי לכולנו להשתדל להיות פעילים, לשמור על כושר, לאכול מזון בריא, ולהמעיט במזון שומני, אלכוהול, סמים ועישון. תנאים כאלה עוזרים ללב לתפקד בצורה מיטבית. למרבה הצער, גם הגֶנים שירשנו משפיעים על סיכויינו לפתח קרדיומיופתיה. גנים הם צופן החיים הנמצא בכל הצמחים, החיות, בני האדם ושאר האורגניזמים. הם קיימים כמעט בכל תא בגוף, ומאפשרים לו לבצע את כל המשימות הדרושות לחיים ולבריאות טובה. צבע העיניים שלכם, צבע השיער (למי שלא צובע), הגובה, ואפילו הבריאות – כולם נקבעים במידה זו או אחרת על-ידי הגנים שירשתם. מובן שיש השפעה גם לגורמים אחרים, כמו תזונה, כימיקלים וסביבה; אבל הדנ“א (שממנו מורכבים הגנים) הוא הקוד הגנטי הנסתר שהופך אותנו למי שאנחנו.

הידעתם שלָכֶם ולבננה יש הרבה במשותף? יותר מ-60% מהדנ”א שלנו זהה לזה של בננה; החשופית שראיתם בגינה חולקת איתכם 70% מהדנ“א, והשימפנזה – 95%-96%. כל בני האדם שונים קצת זה מזה. לתאומים זהים יש בתחילה גם קוד גנטי זהה, אבל אפילו אצלם יש לפעמים מוּטַציות במהלך החיים. את הדנ”א שלכם ירשתם באופן שווה משני ההורים. האם ידעתם שהוא זהה בכ-99.9% לדנ“א של שאר האנשים על פני כדור הארץ? אתם כמעט זהים לאלברט איינשטיין, לרוזלינד פרנקלין (הראשונה שצילמה את מבנה הדנ”א), לסטיבן הוקינג, ואפילו לזמר/ת או לאסטרונאוטי/ית החביב/ה עליכם.

מה זה קוד דנ“א?

קוד הדנ”א הוא די פשוט. הוא מורכב מארבעה סוגי מולקולות הנקראות ”בסיסים“. הבסיסים הם אָדנין (מסומן באות A), ציטוזין (C), גואנין (G) ותימין (T), והם מתחברים זה לזה בזוגות: T עם A, ו-G עם C (איור 2). הזוגות מסתדרים בשורות ויוצרים גֶנים. לבני אדם יש כשלושה מיליארד זוגות של בסיסים כאלה, וכולם יחד נקראים הגֶנום האנושי. שרשרת ארוכה של גנים נקראת כרומוזום. לבני אדם יש 46 כרומוזומים, ויש בעלי חיים שאצלם המספר שונה. הכרומוזומים נמצאים בתוך גרעיני התאים של גופנו. כ-20,000 הגֶנים הם ההוראות ליצירת חלבונים שבאמצעותם הגוף מתפקד. אם הקוד הגנטי משתנה – תופעה שנקראת מוּטַציה (איור 3) – גם החלבונים שמיוצרים לפי הקוד הזה עשויים להשתנות, או לא להיווצר כלל. כתוצאה מכך, הגוף עשוי לתפקד בצורה שונה, או לא לתפקד כלל. מוטציות יכולות לעבור בירושה, או לקרות באופן ספונטני בתוך התאים.

יש ספרים וסרטים, כמו “א קס-מן”, שבהם מוטציות של דנ“א נותנות לאנשים כוחות-על מופל אים, כמו היכולת לקרוא מחשבות, לשנות צורה או לעוף – או סתם משנות את צבע העור שלהם לכחול. במציאות, מוטציה עשויה פשוט לגרום לשיער שלכם להיות בלונדיני במקום חום, למשל, וזו מן הסתם לא בעיה. מוטציה בלתי-מזיקה מסוג זה, אם היא נמצאת אצל לפחות אחוז אחד מהאוכלוסיה, נקראת פּוֹלימוֹרפִיזם (רב-צורתיוּת). אבל יש מוטציות הגורמות לבעיה או לתסמונת רפואית. תסמונת דאון, CF וסוגים שונים של סרטן, למשל, נגרמים בגלל מוטציות בגנים רבים ושונים. עד כה זוּהו יותר מ-6000 סוגים של בעיות גנטיות כאלה, והמספר הולך וגדל. כיום ידוע שמוטציות בגֶנים רבים יכולות לגרום לקרדיוֹמיוֹפּתיה, ואנחנו ממשיכים לחפש מוטציות נוספות.

מחבואים: לחפש מחלות בין שישה מיליארד בסיסים

לא קל לערוך חיפושים בין שישה מיליארד בסיסי הדנ”א בגנום. ”פרויקט הגנום האנושי“ היה הפרויקט הביולוגי השיתופי הגדול ביותר בעולם, בו השתתפו מדענים מארה“ב, בריטניה, צרפת, אוסטרליה, סין וישראל, בין השאר. המיזם היה חשוב עד כדי כך שהנשיא האמריקאי קלינטון וראש ממשלת בריטניה בּלייר הכריזו יחד על השלמת השלב הראשוני שלו, בחודש יוני 2000. חוקרים ברחבי העולם ממשיכים לעבוד במרץ כדי להבין מה השפעתם של כל גן וכל מוטציה. זוהי משימה מורכבת מאוד, כי לכל גן יכולים להיות תפקידים רבים ולכל מוטציה יכולות להיות תוצאות רבות, והן אפילו יכולות להופיע בזמנים שונים.

הקוד הבסיסי של הדנ”א הוא אמנם פשוט, אבל צירוף הגנים המסוים שכל אדם נולד איתו, והאופן שבו הגנים מתבטאים, מסובכים מאוד לפעמים. יש תכונות ופגמים של גֶנים שנוטים יותר להתבטא (כלומר, להופיע אצל האדם באופן שאפשר להבחין בו). למשל, צבע עיניים חום הוא דומיננטי וצבע עיניים כחול לא, כך שאם יש לכם גנים של שני הצבעים, יתבטא אצלכם הגן של הצבע החום, ויהיו לכם עיניים חומות. לתכונות גנטיות אחרות יש סיכוי שווה להופיע, ולפעמים שתיהן אפילו מופיעות יחד. למשל, אם מכליאים צמח קמליה שפרחיו אדומים עם צמח קמליה שפרחיו לבנים, מקבלים צמחים שמצמיחים גם פרחים אדומים וגם לבנים (הצבעים אינם מתערבבים לוורוד). יש תכונות שמתבטאות רק אם בשני גֶנים יש קודים מסוימים. באחד המחקרים שלנו הצלחנו להראות שקודים מסוימים מגדילים מאוד את הסיכון לקרדיומיופתיה אצל כלב אם הם נמצאים בכמה מהגנים שלו [2]. כלומר, הנטייה לחלות במחלות לב נקבעת לא רק על-ידי גֶן אחד או מוטציה אחת. מחקרים כבר הוכיחו בעבר שמוטציות בגנים רבים ושונים יכולות לגרום לאותה המחלה; אנחנו הוכחנו שגם צירופים של גנים משפיעים מאוד על הסיכון לסבול מקרדיומיופתיה [2].

מוטציות, כלבים וקרדיופתיה

ערכנו מחקר בינלאומי כדי לענות על שלוש שאלות: 1. מהם הגנים המעורבים בקרדיומיופתיה? 2. איזה מוטציות בגנים האלה עשויות להיות קשורות למחלה? 3. אם יש לכלב מסוים שתי מוטציות כאלה או יותר, האם זה משפיע על סיכוייו לחלות בקרדיומיופתיה? יש גזעים של כלבים שאצלם המחלה נפוצה מאוד –בגזעים מסוימים, עד 50% מהכלבים לוקים בה [4 ,3]. כבר ידוע לנו על מוטציות במעל לחמישים מיקומים בכרומוזומים העלולות לגרום לקרדיומיופתיה מורחבת בבני אדם, אבל יש עוד מוטציות שצריך לגלות אצל בני אדם – ומעט מאוד מחקרים בנושא עסקו בכלבים. אנו יודעים שאצל כלבים מגזע ווּלפהַאוּנד אירי, המחלה נפוצה מאוד, ותוחלת החיים שלהם נמוכה מאוד: הם חיים בממוצע רק 7.04 שנים. מבין כ-200 גזעי כלבים, רק 14 חיים זמן קצר יותר מהוולפהאונד האירי – כלומר, לקרדיומיופתיה יש השפעה קשה על כלבים אלה.

כדי לחקור את הגֶנים שלהם ולענות על שאלות המחקר, ביקשנו מבעלי כלבים כאלה לקחת דגימת דנ“א מהפה של כלביהם בעזרת מקלון מיוחד. במעבדה מיצינו את הדנ”א מהתאים. בדקנו את הרקע הרפואי של כל כלב ואִבחַנו אם יש לו קרדיומיופתיה. כלבים רבים מגזע וולפהאונד אירי סובלים גם מבעיית לב בשם ”פרפור פרוזדורים“, וביררנו גם אצל מי מהם יש בעיה כזו. לבסוף סיווגנו את 379 הכלבים הנבדקים לארבע קבוצות: 1. כלבים בריאים ללא בעיות לב; 2. קרדיומיופתיה מורחבת בלבד; 3. פרפור פרוזדורים בלבד; 4. קרדיומיופתיה מורחבת וגם פרפור פרוזדורים. זה היה המחקר הגנטי הנרחב ביותר בעולם שעסק בכלבי וולפהאונד אירי. חילקנו את הזכרים והנקבות לקטגוריות נפרדות, כי למגדר יש לפעמים תפקיד חשוב במחלות גנטיות. אחר כך התחלנו את המצוד אחר מוטציות. חיפשנו מוטציות של בסיס אחד, בחמישה מיקומים בכרומוזום. השתמשנו בטכניקות מעבדה הנקראות תגובת שרשרת פּוֹלימֶראז (PCR) ומיפוי גנטי באמצעות מקטעי הגבלה. הצוות כלל וטרינרים המתמחים בבעיות לב, ומדענים מומחים לגנטיקה. אחרי שנים רבות, אינספור בדיקות קליניות (כדי לקבוע לאלה כלבים יש מחלת לב), ניסויי מעבדה רבים לניתוח הדנ“א, וחישובים ביולוגיים, היו בידינו סוף סוף תוצאות [5].

גילינו ש-80.5% מהכלבים שסבלו מקרדיומיופתיה סבלו גם מפרפור פרוזדורים. לא היה הבדל בין אחוז הזכרים ואחוז הנקבות שהתגלו אצלם בעיות לב, אבל אצל הזכרים, תסמיני המחלה הופיעו בדרך כלל בגיל הרבה יותר צעיר. 80% מהכלבים הזכרים שחָלו אובחנו לפני גיל 6.5, אבל אצל הנקבות שיעור התחלואה הגיע ל-80% רק בגיל 8.5 שנים. זיהינו גם שלוש מוטציות שכל אחת מהן בנפרד מגדילה מאוד את הסיכון שהכלב יחלה בקרדיומיופתיה מורחבת ו/או בפרפור פרוזדורים. ההשפעה תלויה גם בסוג המוטציה. התברר שמוטציות שונות קשורות לרמת סיכון שונה לחלות במחלות אלה. כלבים עם שילוב של כמה מוטציות היו בסיכון גבוה עוד יותר. הצלחנו להראות אלה מהמוטציות בעייתיות במיוחד. למשל, לכלבים עם צירופים מסוימים של גנים היה 100% סיכון לחלות, אבל היו צירופים שגרמו לרמת סיכון נמוכה בלבד: רק 25% מכלבים אלה חלו בקרדיומיופתיה ו/או בפרפור פרוזדורים.

העתיד

גנטיקה היא תחום מלהיב הצופן תגליות רבות. אפשר להשתמש בידע גנטי לא רק כדי לשפר יבולים, לגלות זהוּת של בני אדם, כולל פושעים, ולייצר תרופות, למשל אינסולין נגד סוכרת, אלא גם כדי לבדוק בני אדם וחיות ולברר אם הם נמצאים בסיכון לבעיות בריאות מסוימות. בזכות המחקרים שלנו אפשר לזהות יותר ויותר בעיות ולמצוא להן פתרונות. ככל שנדע יותר על הגנים הקשורים לבעיות מסוימות יוכלו הרופאים והווטרינרים לטפל בהן בשלב מוקדם יותר ולשפר את מצב המטופלים שלהם ואולי אפילו להציל חיים. התפתחות עוד יותר מלהיבה היא תחום הריפוי הגֶני – טיפול בבעיות רפואיות באמצעות שינוי הקוד הגנטי של המטופלים. אנחנו נמשיך לחפש מוטציות ושילובי מוטציות הגורמים לבעיות לב אצל כלבים, בני אדם וחיות אחרות – ולתקן לבבות שבורים.

מילון מונחים

מוּטָציָה (Mutation): ↑ שינוי ברצף הדנ”א, היוצר אצל אורגניזם מסוים קוד גנטי שונה מהקוד של אורגניזמים אחרים מאותו מין.

גֶנוֹם (Genome): ↑ כל הדנ“א הנמצא באורגניזם מסוים (למשל צמח, חיה, או בקטריה). הוא כולל גם את הגֶנים וגם סוגים אחרים של דנ”א שאינם משמשים ליצירת חלבונים.

חלבון (Protein): ↑ לפי קוד הדנ“א מיוצרות מולקולות הנקראות חלבונים. מהם עשויים כל האברים והרקמות בגוף.

דנ“א (DNA): ↑ הקוד הגנטי שבתוך תאי הגוף, המורכב מארבעת הבסיסים אָדנין (A), ציטוזין (C), גואנין (G) ותימין (T).

פּוֹלימוֹרפִיזם/רב-צורתיוּת (Polymorphism): ↑ כל מוטציה הנמצאת אצל אחוז אחד או יותר מהאוכלוסייה.

תגובת שרשרת פּוֹלימֶראז (Polymerase Chain Reaction – PCR): ↑ שיטת מעבדה ליצירת עותקים של דנ”א, במטרה לבדוק את הבסיסים ברצף ולזהות מוטציות.

מיפוי גנטי באמצעות מקטעי הגבלה (Restriction-fragment genotyping): ↑ בשיטה זו מפרקים את הדנ“א למקטעים בעזרת אֶנזימים, וממיינים את המקטעים לפי אורך. זו הייתה שיטת עבודה חשובה בפרויקט מיפוי הגנום האנושי, והיא משמשת גם לבדיקות אבהוּת ובדיקות גנטיות אחרות.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

אנחנו רוצות להודות לכותבי המחקר העיקרי שנידון במאמר והמחקרים האחרים שהוזכרו בו. כמו כן אנחנו רוצות להודות לבעלים של כל כלבי הוולפהאונד האירי שאספו דגימות דנ”א, לסוקרים הצעירים שלנו האנה קלארק ואנטון סטוג’ר, ולסוקרים הצעירים והמנחים מטעם ”פרונטירז“. תודותינו למליסה קולומבֶּל אדוארדס ולאליס יֶנדל-פּארסונס על העזרה וההשראה שהעניקו לנו בכל הנוגע לאיורים 2 ו-3. מחקרים עולים הרבה כסף, והכותבות מכירות תודה על המימון הנדיב מטעם תכנית הדוקטורט של אוניברסיטת נוטינגהם (BB/J014508/1), ובית הספר לווטרינריה באוניברסיטת נוטינגהם, שמימנו את המחקר המקורי.