תַקצִיר
שמתם לב פעם שתינוקות בני חצי שנה או פחות ניזונים רק מחלב? הסיבה היא שמערכת העיכול שלהם עדיין לא מספיק מפותחת להתמודד עם המאכלים והמשקאות הרבים שאתם כבר מעכלים בקלות. אולי הבחנתם גם בכך שבגילאים אלה תינוקות לא מסוגלים ללכת, לדבר, או לקרוא. אחת הסיבות לכך היא שגם המוח שלהם עדיין לא התבגר מספיק כדי שיוכלו לעשות דברים שאתם כבר מבצעים בקלות. בגיל זה המוח מתפתח במהירות רבה, ולכן חשוב לוודא שתינוקות יקבלו את התזונה המתאימה ביותר לכך. מכיוון שמחקר על תינוקות אנושיים הוא עניין לא פשוט, אנחנו חוקרים איך מרכיבים שונים בחלב משפיעים על התפתחות המוח של חזרזירים – כי חזירים דומים במידה מפתיעה לבני אדם. מאמר זה מסביר איך מרכיבים מסוימים בחלב תורמים להתפתחות המוח.
תזונה משפיעה על התפתחות המוח אצל תינוקות
אתם ודאי שומעים וקוראים לא פעם שאכילת פירות, ירקות, דגנים מלאים, מוצרי חלב ובשר רזה, תעזור לכם להיות חזקים, בריאים וחכמים. ילדים ומבוגרים שניזונים ממזון מוצק יכולים לבחור מתוך מגוון רחב של מאכלים, אבל איך מוודאים שתינוק בן פחות מחצי שנה, השותה חלב בלבד, מקבל תפריט מאוזן? יונקים, לפי הגדרתם, הם בעלי חיים בעלי בלוטות אשר מייצרות חלב, וממנו ניזונים הצאצאים שלהם בתחילת חייהם. הנוזל הזה אולי נראה לכם פשוט, אבל בחלב אֵם אנושי הצליחו לזהות עד כה יותר מ-3000 מרכיבים שונים. כבר למעלה ממאה שנה מנסים מדענים להבין אלו חומרים בחלב חשובים במיוחד להתפתחות ולגדילה של תינוקות. רוב התינוקות שותים חלב, אך יש כאלה שלא מסוגלים לכך, ותלויים במקורות מזון אחרים. זו אחת הסיבות העיקריות לחקור אלו מרכיבים בחלב עוזרים לתינוקות להתפתח – הם צריכים להיכלל בתפריט של תינוקות שאינם יכולים לינוק חלב. בתחום זה אמנם הושגה התקדמות לא קטנה, אבל יש עדיין הרבה מה ללמוד בנושא השפעת התזונה על המוח המתפתח. חשוב לחקור את התחום כדי לתת לכל התינוקות הזדמנות לפתח את מוחם בצורה הטובה ביותר, כך שיוכלו ללמוד, לחשוב ולזכור היטב גם בהמשך חייהם.
אולי אתם תוהים מה כל כך חשוב בתזונת תינוקות – הרי כל התינוקות שותים חלב, מה עוד צריך לדעת? ובכן, מתברר שהמרכיבים בחלב אֵם משתנים מתקופה לתקופה ומאֵם לאם, כתלות בגֶנים של האם ובתזונה שלה. במחקרים ארוכי טווח שהשתתפו בהם מספר גדול של אימהות, התגלה שחומרי תזונה מסוימים, כמו ברזל, כוֹלין וחומצות שומן מקבוצת אומגה 3, עוזרים למוח להתפתח ולהתבגר [1, 2]. החומרים האלה נחקרו לעומק. אבל ייתכן שגם למרכיבים רבים אחרים בחלב יש תפקיד חשוב בהתפתחות המוח, ועליהם יש עוד הרבה מה ללמוד.
לכן ערכנו מחקר על מרכיבים מסוימים בחלב שלדעתנו עשויים לשפר את התפתחות המוח אצל תינוקות. תחילה אנחנו בודקים את השפעתם על בעלי חיים, כי קשה לבחון שאלות מדעיות מפורטות על תינוקות אנושיים. במעבדה אנחנו עובדים עם חזרזירים, כי מערכת העיכול שלהם כמעט זהה לזו של תינוקות אנושיים, וגם התפתחות המוח שלהם דומה. לכן יש אפשרות סבירה לצפות איך מרכיבים מסוימים של חלב ישפיעו על האדם, אם נבדוק תחילה איך הם משפיעים על חזרזיר. במחקר זה רצינו לבדוק כיצד הוספת שילוב מסוים של מרכיבים (מעטפת כדוריות השומן בחלב - MFGM, לָקטוֹפֶרין ופּרֶה-ביוטיקה – תוכלו למצוא הגדרות במילון המונחים) משפיעה על המוח [3] ועל מערכת העיכול [4]. במאמר נתאר באילו שיטות בדקנו את השפעת המרכיבים האלה על צמיחת המוח.
איך אפשר להיעזר בחזרזירים כדי ללמוד על מרכיבי החלב ופעולתם?
כשעורכים מחקרים על תזונה אנושית, חשוב לבחור לצורך המחקר בעל חיים שגופו בנוי ומתפקד בדומה לגוף האדם. בעזרת חיות כאלה אפשר לבדוק איך משפיעים סוגי מזון שונים על הגוף בתחומים שונים – מִצמיחה ועד תפקוד של איברים. המוח ומערכת העיכול של החזרזירים דומים לאלה של תינוקות אנושיים, ובעזרתם יכולים המדענים להבין טוב יותר את התפקידים של רכיבים תזונתיים שונים בגוף, כדי שיוכלו בסופו של דבר לערוך מחקרים דומים גם על תינוקות אנושיים. מחקרים על חיות הם חשובים כי רק אחרי שהם מוכיחים שחומר מסוים הוא יעיל ובטוח לשימוש, ניתן לנסות אותו גם על בני אדם.
הכנסנו 24 חזרזירים בני יומיים לכלובים נפרדים, כדי לוודא שכל אחד מהם יאכל רק את המזון המיועד לו. 12 מהחזרזירים שימשו כקבוצת בָּקרה וקיבלו תחליף חלב רגיל לחזרזירים, הדומה מאוד לתחליף חלב לתינוקות. 12 החזרזירים האחרים היו קבוצת הניסוי, וקיבלו את אותו תחליף חלב בתוספת שלושת המרכיבים שהזכרנו: MFGM, לקטופֶרין, ופרה-ביוטיקה. כל החזרזירים בניסוי קיבלו חמש ארוחות ביום, מגיל יומיים עד גיל 31 יום. מאחר שההבדל בין שני התפריטים כלל רק את שלושת התוספים האלה, יכולנו לבדוק את השפעתם על התפתחות המוח של החזרזירים.
מעניין לדעת
הגודל של מוח החזיר הוא כעשירית מגודל מוח האדם, אבל הם דומים מאוד מבחינת המראֶה וההתפתחות.
בדיקת MRI (דימוּּת תהודה מגנטית) לחזרזירים
בגיל שלושים יום עברו החזרזירים בדיקת MRI באמצעות סורק המשמש גם לבדיקת בני אדם. הנבדק שוכב בתוך מכשיר המפיק תמונות של המוח באופן בטוח וללא כל מגע. בסורק יש שדה מגנטי חזק אך לא מזיק, והאטומים בגוף הנבדק מסתדרים בהתאם לשדה זה. המכשיר שולח אותות המוציאים את האטומים מהמבנה שבו הסתדרו, וכשהם חוזרים ומתארגנים, הסורק קולט זאת ומפיק מהנתונים תמונה של המוח. באמצעות הסריקות האלה השווינו בין התפתחות המוח אצל חזרזירים מקבוצת הניסוי ואצל חזרזירים מקבוצת הבקרה. השימוש בסורק שבו בודקים גם בני אדם עוזר לנו לצפות מה נראה אצל תינוק אנושי הניזון מתפריט דומה (איור 1). באיור 1 תוכלו לראות שלמוח האדם ולמוח החזיר יש מבנה דומה, המתאפיין בבליטות (גִירוּסים) ובחריצים (סוּלקוּסים) על פני השטח.
- איור 1 - תמונת MRI של מוח אדם (משמאל) ושל מוח חזרזיר (בצבע חום, מימין).
- גם לחזירים וגם לבני אדם יש גירוסים (בליטות) וסולקוסים (חריצים) בצד החיצוני של המוח. זהו אחד המובנים שבהם התפתחות המוח דומה מאוד אצל חזירים ואצל בני אדם.
מעניין לדעת
אם עברתם פעם בדיקת MRI או ראיתם כזו בטלוויזיה, אולי שמתם לב שהיא רועשת מאוד. את הרעש יוצרים האותות הנשלחים אל המוח כדי להפיק תמונות שלו.
מדידת מיאלינציה במוח
המוח מורכב מתָאים הנקראים “נוֹירונים”. כל נוירון מורכב מגוף-תא וממבנה ארוך, דמוי-זנב, הנקרא אַקסוֹן ומשמש להעברת מידע בין נוירונים. במשך שנות החיים הראשונות עוברים האקסונים תהליך הנקרא מיאָלִינַציה, בו הם מתכסים בחומר בשם מיאלין. אם משווים את האקסון במוח לחוט חשמל, אפשר לומר שהמיאלין ממלא את תפקיד הבידוד שסביב החוט. ככל שאנו מתבגרים, מעטה המיאלין שסביב האקסון מתעבּה ומשפר את היעילות שלו. כשהבידוד מתחיל להתקלף מחוט חשמל של מכשיר ישן, פעולת המכשיר נפגעת כי החוט כבר אינו מוליך את החשמל ביעילות. גם אקסון עם מעטה מיאלין פגום יתפקד באופן פחות יעיל. רוב תהליך המיאלינציה מתרחש בשנות החיים הראשונות, ולכן חשוב למדענים להבין איך תזונה בגיל הרך יכולה לתמוך בו. אקסונים עם מעטה תקין של מיאלין הם חיוניים לתפקוד היומיומי, ולכן חשוב מאוד לוודא שהוא קיים כבר בגיל צעיר.
בהמשך לסריקת ה-MRI השתמשנו בשתי שיטות שונות כדי לבדוק ולהשוות את התפתחות מעטה המיאלין במוח של חזרזירים משתי הקבוצות.
השיטה הראשונה שבאמצעותה ניתחנו את הנתונים נקראת “דימות טֶנזור הדיפוזיה”, ובקיצור DTI. שיטה זו עוקבת אחרי תנועת מולקולות של מים במוח. לפי המסלול והמהירות של תנועת המים, אפשר לדעת איך מסודרים הנוירונים ומה מצב המיאלינציה במוח; אלה הם מְדָדים חשובים להערכת ההתפתחות של המוח. בדרך כלל רצוי שהנוירונים יהיו ערוכים במוח באופן מסודר, פונים לאותו כיוון, כמו ספגטי באריזה – ולא בערבוביה, כמו קערה ענקית של ספגטי מבושל.
השתמשנו בשיטת הדימוּת הזו כדי לחפש הבדלי דיפוּזיבִיוּת רדיאלית בין שתי קבוצות החזרזירים, ולבדוק כמה מיאלין התפתח במוחם. דיפוזיביוּת רדיאלית היא מהירות התנועה של מולקולות מים בין האקסונים. כאשר תינוקות נולדים, יש סביב האקסונים במוחם רק מעט מיאלין, ולכן המים יכולים לצאת מהאקסונים בקלות יחסית; במצב כזה אנחנו אומרים שהדיפוזיביוּת הרדיאלית היא גבוהה (איור 2). אבל ככל שמוח התינוק מתפתח האקסונים נעטפים במיאלין, ולמים קשה יותר לצאת מהם, כך שהדיפוזיביות הרדיאלית יורדת. אצל החזרזירים שקיבלו את תוספי התזונה, הדיפוּזיביוּת הרדיאלית הייתה נמוכה יותר באזור של המוח הנקרא “הקופסית הפנימית”. לכן אפשר להסיק שהייתה אצלם יותר מיאלינציה בחלק זה של המוח. כלומר, ייתכן שהתזונה שלהם שיפרה את התפתחות המוח בקופסית הפנימית. אזור זה חשוב מפני שהוא האזור הראשון שמתפתח במוח התינוק. הרי אחד הדברים הראשונים שתינוקות לומדים לעשות הוא להושיט יד לחפצים ולגעת בהם – וזה מפני שהקופסית הפנימית במוחם עוזרת להם להניע את גופם ולחוש את הסביבה.
- איור 2 - A. נוירון, שהאקסון שלו עטוף במיאלין.
- גוף התא של הנוירון מקבל מידע מנוירונים אחרים, מעבד אותו, ושולח לאורך האקסון מסר חדש, שמגיע לנוירונים אחרים בתוך המוח או במקומות אחרים בגוף. במסגרת תראו הגדלה של חלק מהאקסון. מולקולות המים (המצוירות כטיפות כחולות) יכולות לנוע בכל הכיוונים. המונח “דיפוזיביות רדיאלית” מתייחס למעבר שלהן לרוחב האקסון (מסומן בקַו כחול). B. אצל חזרזירים שניזונו מתחליף החלב עם התוספים (עמודה כחולה בגרף), הדיפוזיביוּת הרדיאלית הייתה נמוכה יותר בחלק של המוח הנקרא “הקופסית הפנימית” מאשר אצל חזרזירים שלא קיבלו תוספים (עמודה כתומה). לכן אפשר לשער שאצל החזרזירים שקיבלו תוספים, הייתה מיאלינציה מוגברת בקופסית הפנימית.
מעניין לדעת
אולי כבר סיפרו לכם שהמוח עשוי ברובו משומן. זה נכון – וחלק גדול מהשומן הוא זה שבתוך המיאלין. מבינים מדוע שומנים בריאים הם חשובים כל כך בתזונת תינוקות?
הבדלים בריכוז של חומר אפור
השיטה השנייה שבה ניתחנו את הנתונים מבדיקת ה-MRI נקראת “מורפומֶטריה מבוססת ווֹקסֶלים,” ובקיצור VBM. היא פועלת כך:
בדיקת ה-MRI מייצרת תמונות המורכבות מיחידות בשם “ווֹקסֶלים:” היא “מחלקת” באופן דיגיטלי את המוח לאלפי קוביות תלת-ממדיות קטנטנות (כל צלע באורך 0.7 מ“מ בלבד). כל קובייה כזו מורכבת מרקמת מוח מהסוג הנקרא חומר אפור או מהסוג הנקרא חומר לבן, או משילוב של שניהם (איור 3). החומר האפור הוא החלק של המוח המכיל בעיקר גופי תא של נוירונים. הם רבּים וצפופים, ולכן הוא נראה אפור. באזורי החומר הלבן במוח יש בעיקר מיאלין. הוא מכיל שומן רב, ומכאן הצבע הלבן. כדי לחקור את ההבדלים במוח בשיטת VBM, מפרידים במחשב כל תמונה לשתי תמונות – אחת שבה מופיעות רק קוביות של חומר אפור, ואחת שבה מופיעות רק קוביות של חומר לבן. כך אפשר להשוות בקלות את כמויות החומר האפור והלבן אצל חזרזירים שונים, שקיבלו תפריטים שונים.
- איור 3 - תרשים זרימה של הפקת הנתונים בטכניקת VBM (מוֹרפוֹמֶטריה מבוססת ווֹקסֶלים).
- בשלב הראשון, דגם ממוחשב של מוח החזרזיר חולק דיגיטלית לאלפי קוביות, הנקראות ווֹקסֶלים. כל ווקסל מורכב מחומר לבן, מחומר אפור, או משילוב של השניים. בשלב השני, יצרנו תמונות מחשב נפרדות של קוביות החומר האפור ושל קוביות החומר הלבן. בעזרתן השווינו את מוחות החזרזירים מקבוצת הניסוי ומקבוצת הבקרה. בתמונה התחתונה נראה מוח של חזרזיר שנסרק בשכבות – מלמטה (פינה שמאלית עליונה במלבן השחור) ועד למעלה (פינה ימנית תחתונה). הנקודות הצבעוניות מראות באלו מקומות במוח נמצא יותר חומר אפור אצל החזרזירים שלא קיבלו תוספים. נקודה אדומה מסמנת הבדל משמעותי, ונקודה כחולה – הבדל קטן. ייתכן שהסיבה היא שמוחות החזרזירים בקבוצת הבקרה לא עברו ”גיזום“ של הנוירונים במקביל לחזרזירים בקבוצת הניסוי, כלומר שהיה אצלם שינוי בדפוס ההתפתחות של המוח.
כשניתחנו כך את תוצאות המחקר, גילינו דבר מעניין – החומר האפור לא היה מחולק באותו אופן בין אזורי המוח אצל שתי קבוצות החזרזירים. אצל אלה שקיבלו תפריט רגיל ללא תוספים היה יותר חומר אפור באזור קליפת המוח, בו נמצאים גופי תא רבים. העובדה הזו עשויה להיראות חיובית, אבל זה לא בהכרח כך:
בתחילת חיינו, המוח מייצר הרבה יותר נוירונים מהדרוש לנו כמבוגרים. בהמשך, נוירונים מיותרים מסולקים כדי לפנות מקום לנוירונים מועילים (תהליך הנקרא ”גיזום“). מכיוון שאצל החזרזירים שקיבלו תוספים היה פחות חומר אפור, אנחנו משערים שהתהליך הזה קרה אצלם בגיל צעיר יותר – כלומר, ייתכן שהתזונה זירזה את התפתחות המוח שלהם. האזור במוח שבו נמצאו ההבדלים הוא גם קרוב לאזורים השולטים בתנועה ובמידע החוּשי. מדוע לדעתכם זה עשוי להועיל לתינוקות אנושיים?
מעניין לדעת
בתקופה שאחרי הלידה המוח גדל הרבה יותר מהר מאשר בכל זמן אחר בחיינו. לכן תזונה נכונה חשובה כל כך לתינוקות – כדי שהמוח לא יאט את צמיחתו.
מדוע תחום המחקר הזה חשוב?
תמונות הסריקה, ושתי השיטות שבהן בדקנו אותן, מספרות סיפור מעניין מאוד: מסתבר שאצל החזרזירים שקיבלו תוספים, התפתחות המוח מתקדמת יותר. גם מחקרים על תינוקות אנושיים הצביעו על האפשרות שתוספת של מעטפת כדוריות השומן בחלב (MFGM) תורמת להתפתחות המוח [5, 6]. ייתכן שזה משום שיש בה מולקולה בשם ספִינגוֹמיאלין, הדרושה לייצור מיאלין. ממצאים אלה תומכים במה שגילינו במחקר שלנו – שתפריט עם MFGM תורם להתפתחות המוח אצל חזרזירים. חשוב לזכור שהחזרזירים קיבלו גם לקטופֶרין ופרה-ביוטיקה, וכדי לבדוק את תפקיד החומרים האלה בהתפתחות המוח דרושים עוד מחקרים. כמו כן, דרושים מחקרים נוספים על בני אדם כדי לבדוק את השפעות התוספים האלה על תינוקות. לפני שקראתם את המאמר, אולי נראה לכם מובן מאליו שתינוקות פשוט שותים חלב. עכשיו אתם יודעים לא רק עד כמה הוא חשוב לתינוקות, אלא שיש בו גם מרכיבים מיוחדים המאפשרים להם לחשוב, לנוע, ולהתפתח כראוי.
הצהרת אתיקה
מחקר זה אושר על-ידי אוניברסיטת אילינוי בוועדת Urbana-Champaign Institutional Animal Care and Use Committee.
מילון מונחים
מעטפת כדוריות השומן בחלב (Milk Fat Globule Membrane, ובקיצור MFGM): ↑ אחד ממרכיבי החלב, המכיל גם חלבונים וגם שומנים מיוחדים.
לָקטוֹפֶרין (Lactoferrin): ↑ אחד החלבונים בחלב, המשמיד חיידקים מזיקים ושומר על בריאות התינוק.
פּרֶה-בּיוֹטיקָה (Prebiotic Blend): ↑ תערובת פחמימות המעודדת צמיחת חיידקים מועילים במערכת העיכול.
דימוּת תהוּדָה מַגנֵטית, או MRI (Magnetic Resonance Imaging): ↑ בדיקה נטולת כאב אשר נעשית באמצעות שילוב של גלי רדיו ושדה מגנטי חזק, ומייצרת תמונות של רקמות בגוף.
מיאָלִינַציה (Myelination): ↑ היווצרות של שכבות מיאלין סביב אקסון, כדי לשפר את תפקודו.
מיאלין (Myelin): ↑ חומר המורכב משומנים ומחלבונים ועוטף את האקסון, ”זנב“ הנוירון, כדי לאפשר תקשורת טובה בין נוירונים.
דיפוּזיבִיוּת (Diffusivity): ↑ מהירות התנועה של מולקולות מים.
הקופסית הפנימית (Internal Capsule): ↑ חלק במוח המחבר בין אזורי המוח האחראיים לתנועה וחִישָה לבין שאר איברי הגוף. זהו אחד החלקים הראשונים במוח אשר מגיעים לבשלוּת אצל תינוקות.
חומר אפור (Gray Matter): ↑ החלקים במוח שבהם נמצאים בעיקר גופי תאים של נוירונים. הם מכילים תאים רבים וצפופים, ולכן הם נראים אפורים.
חומר לבן (White Matter): ↑ החלקים במוח המכילים מיאלין, עטוף סביב אקסונים של נוירונים. הם נראים לבנים משום שיש בהם מולקולות שומן רבות.
ספִינגוֹמיאלין (Sphingomyelin): ↑ סוג שומן מיוחד, מרכיב חשוב של המיאלין העוטף את האקסונים.
הצהרת ניגוד אינטרסים
BB ו-RW מועסקות על-ידי Mead Johnson Nutrition. SD ו-RD קיבלו מענק מחקר מ-Mead Johnson Nutrition. הכותבים מצהירים על היעדר ניגוד אינטרסים פוטנציאלי אחר.
מקורות
[1] ↑ Georgieff, M. K. 2007. Nutrition and the developing brain: nutrient priorities and measurement. Am. J. Clin. Nutr. 85:614–20.
[2] ↑ Innis, S. M. 2008. Dietary omega 3 fatty acids and the developing brain. Brain Res. 1237:35–43. doi: 10.1016/j.brainres.2008.08.078
[3] ↑ Mudd, A., Alexander, L., Berding, K., Waworuntu, R., Berg, B., Donovan, S., et al. 2016. Dietary prebiotics, milk fat globule membrane and lactoferrin affects structural neurodevelopment in the young piglet. Front. Pediatr. 4:4. doi: 10.3389/fped.2016.00004
[4] ↑ Berding, K., Wang, M., Monaco, M., Alexander, L., Mudd, A., Chichlowski, M., et al. 2016. Prebiotics and bioactive milk fractions affect gut development, microbiota and neurotransmitter expression in piglets. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 63(6):688–97. doi: 10.1097/MPG.0000000000001200
[5] ↑ Tanaka, K., Hosozawa, M., Kudo, N., Yoshikawa, N., Hisata, K., Shoji, H., et al. 2013. The pilot study: sphingomyelin-fortified milk has a positive association with the neurobehavioural development of very low birth weight infants during infancy, randomized control trial. Brain Dev. 35(1):45–62. doi: 10.1016/j.braindev.2012.03.004
[6] ↑ Timby, N., Domellöf, E., Hernell, O., Lönnerdal, B., and Domellöf, M. 2014. Neurodevelopment, nutrition, and growth until 12 mo of age in infants fed a lowenergy, low-protein formula supplemented with bovine milk fat globule membranes: a randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 99(4):860–8. doi: 10.3945/ajcn.113.064295