Frontiers for Young Minds

Frontiers for Young Minds
תפריט
רעיון מרכזי פורסם: 3 במרץ, 2020

מי ייתן והַדַּלֶקֶת תהיה עימכם!

תַקצִיר

דלקת היא תגובת הגנה של הגוף נגד פציעה או זיהום חיידקי, שבּה האזור הנגוע נהיה נפוח, חם, אדמומי וכואב. בעבר, האמינו שתגובה זו מסוכנת ושיש צורך ליטול תרופות אנטי-דלקתיות. אולם כיום אנו רואים בדלקת תגובת הגנה נחוצה של מערכת ההגנה הפנימית שלנו, ואנו יודעים שלא תמיד יהיה נכון לחסום זאת. לאחרונה, מדענים גילו מרכיב חדש בתגובת הדלקת, הנקרא גורם ’מעודד פירוק’, שמעודד את ריפוי הפצע ומתקן את הרקמה או את האיבר שניזוקו. באמצעות חֵקֶר הגורמים מעודדי הפירוק האלה, מדענים מפתחים סוג חדש לגמרי של תרופות שישמשו כאשר אנו סובלים מדלקת, ויגרמו לגוף שלנו להחלים מהר יותר. אומנם תרופות אלה עדיין בשלבי ניסוי, אך מדענים רבים ברחבי העולם מאמינים שהן יהיו תרופות העתיד.

מהי דלקת?

עמודי התווך של הדלקת

מקור המילה ’דלקת’ באנגלית (inflammation) הוא במילה הלטינית ’inflammare’ (שפירושה: להעלות באש). הסופר הרומי אאולוס קורנליוס צלסוס, שחי במאה הראשונה לספירה, היה הראשון שתיאר את התהליך הנקרא דלקת. דלקת היא התגובה של הגוף נגד פציעה או זיהום חיידקי [1]. למשל, כשסובלים מכאב שיניים או גרון; כשמקבלים מכה בראש מהדלת או כשזרת כף הרגל נמעכת, הגוף חוֹוֶה תגובה דלקתית. האזור שנפגע מַאֲדִים, מתחמם, מתנפח וכואב. אלה ארבעת המאפיינים העיקריים של הדלקת שתיאר צלסוס, לפני כמעט 2,000 שנה, הנקראים ’עמוד התווך של הדלקת’: אדמומיות; חום; התנפחות וכאב (איור 1). האדמומיות נובעת מנימים (כלי הדם הקטנים) ברקמה הנגועה, שמתרחבים ומביאים לאזור יותר דם מהרגיל. עלייה זו בזרימת הדם אחראית גם לתחושת החום. התנפחות מתרחשת בגלל נוזלים היוצאים מכלי הדם המורחבים וממלאים את הרקמה. תחושת הכאב נובעת מחומרים כימיים שמגרים את קצות העצבים באזור.

איור 1 - עמודי התווך של הדלקת.
  • איור 1 - עמודי התווך של הדלקת.
  • ארבעת המאפיינים העיקריים של הדלקת תוארו על-ידי אאולוס קורנליוס צלסוס, לפני יותר מ־2,000 שנה, והם כוללים אדמומיות (הנובעת מהתרחבות כלי דם קטנים); נפיחות (הנובעת מהצטברות נוזלים מחוץ לכלי הדם); כאב (הנובע מחומרים כימיים כגון פרוסטגלנדינים) וחום (הנובע מזרימת דם מוגברת).

דלקת זה דבר טוב או רע?

אבל, מהי מטרתה של הדלקת? למה אנו צריכים לחוש כאב? הכאב חיוני כדי להזהיר את הגוף שלנו שמשהו שָׁם לא בסדר. הכאב מודיע לנו שאזור מסוים בגוף זקוק לטיפול מיוחד. שלושת הגורמים האחרים (חום, אדמומיות ונפיחות) חשובים באותה מידה, כי הם מאפשרים למערכת החיסון להיכנס לפעולה. התרחבות נימי הדם והַגְבָּרַת זרימת הדם מביאות את תאי החיסון, כגון נויטרופילים ומונוציטים, לאזור הנגוע. תאי חיסון אלה הם הלוחמים הפנימיים. הם החיילים המגינים עלינו נגד הגורמים לדלקת כגון וירוס הַשַׁפַּעַת אשר גורם לכאב הגרון, או החיידקים המנסים לחדור לגוף דרך פצע בעור. אף שכיום תפקוד הגנה זה של הדלקת ברור לנו לחלוטין, הוא לא התגלה עד המאה ה־19, כאשר זוֹאוֹלוג רוסי בשם אלי מצ’ניקוף הציע את הרעיון – ייתכן כי הדלקת נועדה להגנה, ולא היא שגורמת נזק [2].

לסיכום, דלקת היא תגובה של הגוף שלנו הנובעת ממערכת החיסון נגד גורמים שליליים פוטנציאליים. מכאן, הדלקת טובה ונחוצה לשמירה על הבריאות שלנו.

רגע, אם הדלקת מגינה עלינו, מדוע אנו משתמשים בתרופות אנטי-דלקתיות כדי לעצור אותה?

אף שתפקיד התגובה הדלקתית הוא לשלוח את כוחות הצבא הפנימיים שלנו אל אזור הפציעה כדי להגן עלינו, לפעמים תגובה זו חזקה כל כך שהיא גורמת לנזק מִשְׁנִי. כפי שהוסבר קודם לכן, תאים ממערכת החיסון מוּבלים אל האזור הודות לעלייה בקצב זרימת הדם. התאים הראשונים שמגיעים הם הנויטרופילים, שהם סוג של תאי דם לבנים המכילים בתוכם שׂקיקים קטנים (הנקראים שׁלפוחיות), מלאים בגורמי הגנה כגון חלבונים אנטי-חיידקיים או אנזימים היכולים לעזור לְפָרֵק את הגורם המזהם. הנויטרופילים משחררים את גורמי ההגנה האלה באזור המודלק, כדי לנטרל את הנגיף או את החיידק המזהם. אולם אם בו בזמן משתחררים מהנויטרופילים גורמי הגנה אלה בכמות רבה מדי, הם עלולים לגרום נזק לגוף. דלקת רבּה מדי עלולה להיות מסוכנת. במקרים כאלה, אפשר להשתמש בתרופות אנטי-דלקתיות, שעוזרות להשתלט על התגובה הדלקתית ולמנוע ממנה להחטיא את המטרה. לסיכום, איננו משתמשים בתרופות אנטי-דלקתיות במטרה לעצור את הדלקת לחלוטין אלא כדי לעזור “לאזן” בין יתרונות הדלקת ובין הנזק הַמִּשְׁנִי שהיא עלולה לגרום לגוף.

הסיבה לכך שלא תמיד מספיק ליטול אספירין

ישנן תרופות אנטי-דלקתיות רבות מסוגים שונים, הנמכרות רק עם מרשם רופא או ללא צורך בו, למשל: אספירין, פרצטמול, איבופרופן ודקסמטזון. מדוע מדענים עדיין מבצעים מחקרים במטרה למצוא תרופות אנטי-דלקתיות חדשות? רוב התרופות האנטי-דלקתיות הזמינוֹת כיום יעילות למדי עבור סוג של תגובות דלקתיות הנקראות דלקות חמוּרות. דלקות חמוּרות הן מהסוג שמתרחש בדוגמאות שהוזכרו קודם לכן (גרון כואב, זרת כף רגל שקיבלה מכה וכו’), שבהן התגובה חלה מהר מאוד ונמשכת זמן קצר (כמה ימים או שבועות). אולם יש דלקות מסוג נוסף, הנקראות דלקות כְרוֹנִיּוֹת, שרופאים ומדענים מבינים פחות [3]. דלקת כרונית עלולה להימשך כמה חודשים או אפילו שנים, והיא מתרחשת במחלות כגון: דלקת מִפְרָקִים שִׁגְרוֹנִית (דלקת במפרקי הגוף); טָרֶשֶׁת עורקים (מחלה בכלי הדם) או אפילו בהַשְׁמָנַת יֶתֶר. במקרים מסוימים, קשה מאוד להשתלט על סוג זה של דלקות כי התרופות לא ממש יעילוֹת, וכי לפעמים החולים סובלים מתופעות לוואי לְאַחַר שימוש ממושך מדי בתרופות. חולים אלה עלולים לסבול מההשפעות של הדלקות הכרוניות במשך שנים רבות או אפילו למשך כל חייהם, ולכן מדענים עדיין מנסים ככל יכולתם לגלות תרופות אנטי-דלקתיות חדשות, כדי לעזור לחולים הסובלים מדלקות כרוניות.

המרכיבים הסודיים של הדלקת

הגורמים מעודדי הדלקת

ארבעת עמודי התווך של הדלקת שהצליח צלסוס לזהוֹת נגרמים על-ידי מה שמְכֻנֶּה גורמים מעודדי דלקת. בזמן הפציעה, הרקמות משחררות חומרים כימיים כגון פרוסטגלנדינים, הגורמים להתרחבות כלי הדם. זו הסיבה לאדמומיות, לחום ולנפיחות. יחד עם הפרוסטגלנדינים יש סוגים נוספים של חומרים מעודדי דלקת, כולל חומרים הנקראים כימוקינים, ציטוקינים ואינטרלאוקינים. אלה הם חומרים כימיים הַמְּשַׁמְּשִׁים כדגלי איתות שמנחים את תאי החיסון אשר נעים בזרם הדם אל האזור הפגוע. תאי חיסון אלה נכנסים לרקמה ומופעלים, ואז משחררים את האנזימים ואת התוצרים האנטי-חיידקיים המצויים בשלפוחיות הקטנות שלהם. גורמים אלה נקראים גורמים מעודדי דלקת, ומטרתם לְנַטְרֵל את היצורים המזיקים.

אולם לאחרונה גילו מדענים ברחבי העולם סוג נוסף של גורמים המשתתפים בתגובה הדלקתית, הנקראים גורמים מעודדי פירוק, שמשמשים למטרה שונה לחלוטין.

מי מנקה לְאַחַר הַקְּרָב?

מה שבאמת קורה בגוף במהלך תגובה דלקתית דומה למדי לשדה קרב, שבו שני צבאות (הגוף והחיידק גורם המחלה) נלחמים זה בזה. במהלך הקרב ייתכן כי תאים וחיידקים רבים ימותו, ויהיה צורך לסלקם מהאזור הנגוע ולתקן את הרקמה שניזוקה. גורמים מעודדי פירוק הם האחראים לתיקון הרקמה, אחרי סילוק החיידק גורם המחלה. גורמים מעודדי פירוק עשויים הן מִתָּאִים הן מחומרים כימיים. סוג תאי החיסון העיקרי המעורב בשלב ההתחדשות (הנקרא גם השלב מעודד הפירוק) נקראים מקרופאג’ים מסוג M2. החומרים הכימיים המעורבים בשלב מעודד הפירוק נקראים רסולבינים; מלאנוקורטינים; אנקסין A1; פרוטקטינים ועוד [46]. התפקיד של השניים – התאים מעודדי הפירוק והחומרים הכימיים – הוא לתקן את הרקמות שניזוקו אחרי הפגיעה. הגורמים מעודדי הפירוק אינם גורמים נזק מִשְׁנִי כי אינם מעורבים ישירות בקְרָב עצמו אלא בניקיון ובתיקון, לאחר חֲלוֹף הסכנה [7].

גילוי הגורמים מעודדי הפירוק הוא הישג אדיר, וייתכן כי יהיו לו השלכות משמעותיות על תרופות עתידיות שֶׁכֵּן ייתכן כי גורמים אלה יעוררו מהפכה בדרך שבּה אנו מטפלים בדלקות, במיוחד בדלקות הכרוניות שהוזכרו קודם לכן, שקשה כל כך להשתלט עליהן.

התרופות מעודדות הפירוק: תרופות העתיד?

אחרי גילוי קיומם של הגורמים מעודדי הפירוק, שמשימתם היא לתקן את הרקמות שניזוקו ולהשיב את הגוף למצב מאוזן, הבינו מדענים שאפשר לטפל בדלקת בשיטה שונה לחלוטין מזו ששימשה רופאים במשך שנים (איור 2). בעבר, השיטה המקובלת לטפל בדלקת הייתה תמיד לנסות להפחית את פעילות המרכיבים מעודדי הדלקת, במטרה להפחית את הנזק הַמִּשְׁנִי לגוף.

איור 2 - אסטרטגיית מעודדי הפירוק החדשה.
  • איור 2 - אסטרטגיית מעודדי הפירוק החדשה.
  • דלקת היא מנגנון הגנה, והיא מועילה – הדלקת מגינה על הגוף שלנו מזיהום חיידקִי ומפציעה. אולם עודף דלקת עלול להוביל לנזק מְשני, ולכן אנו משתמשים בתרופות כדי להפחית את הדלקת. (A) התרופות האנטי-דלקתיות המסורתיות פועלות על-ידי חסימת פעולות תאי החיסון (כגון נויטרופילים ומונוציטים) ומניעתן, ועל-ידי חסימת פעולות הגורמים הכימיים שתאים אלה מייצרים (כגון ציטוקינים, אינטרלאוקינים ועוד). (B) לעומת זאת, אסטרטגיית מעודדי הפירוק החדשה כוללת תרופות שמפעילות תהליכים בתאים (כגון מאקרופאג’ים ופיברובלאסטים) כדי לעודד את ריפוי הפצע ואת תיקון הנזק.

אולם כיום מדענים מאמינים כי במקום זאת אנו יכולים להגביר את פעילות הגורמים מעודדי הפירוק [8] כדי להתחיל את תהליך ההחלמה מהר יותר! נוסף על כך כיום אנו יודעים גם שהגורמים מעודדי הדלקת נחוצים להפעלת הגורמים מעודדי הפירוק [9]. במילים אחרות, הגורמים מעודדי הדלקת מְתַפְקְדִים כאותות לגוף לייצר את מעודדי הפירוק ולשלוח אותם כגורמי תיקון לאחר הקרב. הדבר חשוב כי משמעותו היא שאם נסלק לחלוטין את הגורמים מעודדי הדלקת על-ידי שימוש בתרופות אנטי-דלקתיות חזקות, אז אחר כך לא יהיו לנו האותות שממריצים את ההחלמה! זו הסיבה לכך שאומרים על חלק מהתרופות האנטי-דלקתיות שהן “פתרון רעיל”: הן גורמות להפסקת הכאב והנפיחות, אבל הן גם מפסיקות את ההחלמה! לכן, אסטרטגיית מעודדי הפירוק להשתלטות על דלקת נראית בטוחה יותר, כי היא תהיה כרוכה בשימוש בתרופות המחקות את האופן שבו הגוף מטפל בדלקת באופן טבעי. אולם אין פירוש הדבר שעלינו להיפטר מכל התרופות האנטי-דלקתיות הישנות יותר. למעשה, שילוב של שני סוגי התרופות עשוי להיות מועיל מאוד.

מסקנות

האופן שאנו מבינים את הדלקת ומתמודדים עימה משתנה, שֶׁכֵּן כיום יש לנו ידע רב יותר על כל מרכיבי התגובה הדלקתית, כולל הגורמים מעודדי הדלקת ומעודדי הפירוק. כיום אנו יודעים כי הדלקת היא תגובה נחוצה המגינה על הגוף שלנו, שבלעדיה לא היינו שורדים, אף שלפעמים מתרחש קצת נזק מִשְׁנִי. כיום, יש הסכמה רחבה בקֶרֶב מדענים על מַעֲבָר מהפחתת הדלקת להגברת הפירוק שלה, דבר המעניק תקווה חדשה לאותם חולים שעבורם התרופות האנטי-דלקתיות הרגילות אינן יעילות. מחסן הנשק של גורמי ההגנה מעודדי הפירוק המוכרים לנו כיום הוא גדול, אף שאנו גם מאמינים שעדיין נותר למדענים לגלות גורמים מעודדי פירוק נוספים רבים בעתיד.

מילון מונחים

דלקת (Inflammation): תגובת הגנה של הגוף נגד פציעה או זיהום חיידקי, שבה האזור הפגוע נהיה נפוח, חם, אדמומי וכואב.

תאי חיסון (Immune cells): זְקִיפֵי הגוף המופצים בזרם הדם, ואחראים לשמירה ולהגנה על הגוף. ישנם סוגים רבים של תאי חיסון, כולל גרנולוציטים (נויטרופילים, אאוזינופילים ובזופילים) ותאים מונונוקלארים (מונוציטים ולימפוציטים).

גורמים מעודדי דלקת (Pro-inflammatory factors): תאים וחומרים כימיים המיוצרים במהלך התגובה הדלקתית במטרה לתקוף ממריצים מזיקים ולנטרל אותם. דוגמאות כוללות פרוסטגלנדינים, ציטוקינים, כימוקינים ואינטרלאוקינים.

גורמים מעודדי פירוק (Pro-resolving factors): תאים וחומרים כימיים המיוצרים במהלך התגובה הדלקתית במטרה לדרבּן את ההחלמה ואת תיקון הרקמות, דבר המוביל להחזרת האיזון בגוף. דוגמאות כוללות רסולבינים, מלנוקורטינים ואנקסין A1.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

הייתי רוצה להודות למאורו פֶּרֶטִי, לסופי וואהאלאטאנטרי ולסקרלט בלנד על שֶׁסַקְּרוּ בביקוֹרתיוּת את כתב היד. אני מודה גם ל־ Arthritis Research UK (מַעֲנָק 21274) על מימון המחקר שלי.


מקורות

[1] Rivas, F. 2010. In this issue: inflammation. Cell. 140:755–7. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.007

[2] Gordon, S. 2008. Elie Metchnikoff: father of natural immunity. Eur. J. Immunol. 38:3257–64. doi: 10.1002/eji.200838855

[3] Tabas, I., and Glass, C. K. 2013. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science. 339:166–72. doi: 10.1126/science.1230720

[4] Montero-Melendez, T. 2015. ACTH: the forgotten therapy. Semin. Immunol. 27:216–26. doi: 10.1016/j.smim.2015.02.003

[5] Serhan, C. N., Chiang, N., and Van Dyke, T. E. 2008. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat. Rev. Immunol. 8:349–61. doi: 10.1038/nri2294

[6] Perretti, M., and D’Acquisto, F. 2009. Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation. Nat. Rev. Immunol. 9:62–70. doi: 10.1038/nri2470

[7] Ortega-Gomez, A., Perretti, M., and Soehnlein, O. 2013. Resolution of inflammation: an integrated view. EMBO Mol Med. 5:661–74. doi: 10.1002/emmm.201202382

[8] Perretti, M., Leroy, X., Bland, E. J., and Montero-Melendez, T. 2015. Resolution pharmacology: opportunities for therapeutic innovation in inflammation. Trends Pharmacol. Sci. 36:737–55. doi: 10.1016/j.tips.2015.07.007

[9] Serhan, C. N., and Savill, J. 2005. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol. 6:1191–7. doi: 10.1038/ni1276