מערכת העיכול ומערכת החיסון – האם יש קשר בין השתיים?

חי-דק. יצור חי וקטנטן. החיידקים קטנים יותר מהתאים בגופנו, יחידות החיים הבסיסיות המרכיבות את איברי הגוף שלנו. בתוך המעיים שלנו ושל יצורים רבים אחרים, שוכנים יצורונים קטנים ומגוונים, מרביתם חיידקים מסוגים שונים המכונים יחד מיקרוֹבּיוֹטה, או בעברית – יְצוּרָה זעירה. החשיפה הראשונה של תינוק לחיידקים מתרחשת מתעלת הלידה בעת לידה טבעית, או מהעור בעת לידה בניתוח קיסרי. לאחר הלידה, אנו מקבלים את החיידקים המרכיבים את המיקרוביוטה שלנו בעיקר מהמזון והשתייה אותם אנו צורכים, העשירים במיקרוביוטה מגוונת.

בכל אזורי הגוף וגם בתוך המעיים שלנו נמצאים תאים של מערכת החיסון. מערכת החיסון היא מערכת מורכבת שתפקידה להגן עלינו מפני גורמים מזיקים שונים. היא כוללת זרוע מוּלדת וזרוע נרכשת. הזרוע המולדת מגיבה ראשונה ובאופן לא ייחודי לפלישת גורמים זרים לגוף, ואילו הזרוע הנרכשת מגיבה אחריה, באופן חזק יותר ומותאם בצורה ייחודית לכל גורם זר – פָּתוֹגֵן. הזרוע הנרכשת מאפשרת גם זיכרון חיסוני – לאחר חשיפה ראשונית לגורם זר, במפגש הבא עם אותו פולש תתקיים תגובה מהירה וחזקה של מערכת החיסון נגדו. למערכת החיסון שלוחות רבות בגופנו – החל ממח העצם, שבו מיוצרים סוגים שונים של תאי דם לבנים (תאי מערכת החיסון), דרך מערכת הלימפה המובילה את תאי מערכת החיסון אל מערכת הדם וממנה לשאר הגוף, וכלה בתאי מערכת החיסון הנמצאים באיברים שונים בגוף כמו העור, הריאות ואפילו המוח. במערכת העיכול נמצא עולם שלם ומופלא של מערכת החיסון.

במחקר זה בדקנו את הקשר בין המיקרוביוטה במערכת העיכול למערכת החיסון. מצד אחד מערכת החיסון מתמודדת עם הצורך להגן עלינו מפני חיידקים פתוגנים המזיקים לנו, ונלחמת בהם ביד רמה עד לסילוקם מגופנו, ומצד אחר היא שומרת על דו-קיום עם החיידקים הסימביוֹטים, אשר תורמים לנו.

השפעת החיידקים על מערכת החיסון – מחקר על עכברים

מחקר זה התבצע על אורגניזם מודל – במקרה שלנו, עכברים. עכבר הוא יונק קטן, בעל דמיון לאדם מבחינת גנטיקה, מבנה גוף והתנהגות. במטרה לבודד את ההשפעה של חיידק מסוים על מערכת החיסון של העכבר, נעשה שימוש בעכברים מיוחדים הנקראים עכברים חסרי חיידקים, Germ Free, או בקיצור – GF. מחקרים נוספים מתבצעים על בעלי חיים חסרי חיידקים אחרים, כמו למשל דגים או עופות. כדי לגדל עכברים כאלה אנו זקוקים לאזור גידול נקי במיוחד מחיידקים ומבודד, כיוון שחיידקים נמצאים בכל מקום – על הקרקע, באוויר, על חפצים, במזון ובמים. עכברים אלה נולדו בניתוח קיסרי בסביבה נקייה במיוחד, ללא חיידקים, ומייד הוכנסו לתנאי גידול בסביבה נקייה שכזו ומבודדת – מערכת בשם איזוֹלטוֹר. טרם הכנסתם לאיזולטור, המזון והמים שהעכברים מקבלים עוברים תהליך עיקור – חימום ל-121 מעלות בלחץ גבוה, וכך מושמד כל יצור שחי בהם. גם האוויר שאותו העכברים נושמים עובר תהליך של סינון דרך מסנן עם חורים קטנטנים, המאפשר לאוויר עצמו להיכנס, אך לא לחיידקים הנישאים באוויר או על גבי חלקיקי אבק. העכברים חיים בסביבה מבודדת זו, גדלים ללא חיידקים כלל, מתרבים בצורה טבעית ומתקבלת מושבה של עכברים שכולם עכברי GF (איור 1).

במטרה לבדוק השפעה של חיידק אחד בכל פעם על מערכת החיסון, העכברים עוברים תהליך שבו מכניסים תרחיף חיידקים מזן אחד בלבד ישירות לתוך מערכת העיכול של כל עכבר, בתנאים נקיים במיוחד. המשך גידול העכבר מתבצע בכלוב מיוחד מבודד מהסביבה גם כן, אך לא האיזולטור שבו גדלה ומתרבה מושבת העכברים. אם עכבר שקיבל חיידקים היה חוזר לאיזולטור, הוא היה גורם לכל העכברים במושבה להיות נגועים בחיידק שלו! זאת כיוון שהחיידקים עוברים בין עכברים החיים יחד באותו כלוב דרך מגע של העכברים זה בזה, או דרך אכילת צואה של עכברים אחרים (מאפיין מוכר בהתנהגות עכברים). החיידקים מהצואה יכולים לגדול ולשגשג במערכת העיכול של עכבר שאכל ממנה.

בתהליך זה של בידוד ועבודה נקייה אנו מקבלים מערכת המאפשרת לחקור בכל פעם את השפעתו של זן מסוים אחד של חיידקים על מערכת החיסון של המאכסן – היצור הרב-תאי שבו החיידקים חיים וגדלים.

בשנים האחרונות מחקרים גילו כי לחיידקים בכלל ולחיידקי המעיים בפרט יש תפקיד חשוב בהתפתחות תקינה של מערכת החיסון. נמצא גם כי מאחר שעכברי GF גדלו והתפתחו ללא חיידקים כלל, מערכת החיסון שלהם אינה מפותחת כמו זו של עכברים רגילים. היא מתפקדת פחות טוב, ועכברים אלה רגישים יותר למחלות.

חיידקים יכולים להגביר את פעילות מערכת החיסון או להאט אותה

במחקר שלנו נבדקו 53 מינֵי חיידקים שונים, המאכלסים באופן טבעי את מערכת העיכול של בני אדם. מעניין לדעת כי למרות שהחדרנו לעכברים כל פעם סוג אחד של חיידקים, חלק מהחיידקים נמצאו בחלל הפה בלבד, חלקם בקיבה (על אף החומציות הגבוהה בה) ומרביתם במעי הדק והגס. ההעדפה לאזור התיישבות מסוים התרחשה גם כאשר לחיידק לא הייתה תחרות עם אף חיידק אחר, והיה באפשרותו ”לבחור“ את המקום המועדף עליו. הסיבה היא ככל הנראה התאמות ייחודיות שהחיידקים פיתחו אשר מאפשרות להם לחיות במיקום עם מאפיינים פיזיקליים וכימיים ייחודיים, כמו למשל חומציות או זמינות של סוגי מזונות מסוימים.

עוד התגלה במחקר כי כל חיידק ”הִפְעִיל“ את מערכת החיסון בצורה מסוימת, כלומר גרם לה להגיב לנוכחותו באופן שונה. כך למשל, יש חיידקים שמפעילים תאים מיוחדים במערכת החיסון אשר מפרישים חומרים המעודדים תגובת דלקת במעי בעת חדירת חיידקים פתוגנים למעי. לעיתים, כאשר תגובת הדלקת מוגברת מדי, מתפרצות מחלות שונות כגון מחלות מעי דלקתיות בהן מחלות קרוהן (דלקת מעי אזורית) וקוליטיס (דלקת המעי הגס). לעומתם, חיידקים אחרים מעודדים פעילות מוגברת של תאי בקרה מיוחדים במערכת החיסון, אשר אחראים לאזן את התגובה החיסונית שלנו, כדי שלא תצא משליטה (איור 2). לצד אלה ישנם חיידקים שהשפיעו על אותם מאפיינים של מערכת החיסון בצורה דומה.

דו-השיח המתקיים בין החיידקים למערכת החיסון חשוב כדי לווסת את הפעילות התקינה של מערכת החיסון, ולמנוע מחלות הקשורות לתפקוד בלתי תקין שלה. חִשבו כמה תועלת יכולה להיות עבור אנשים החולים במחלות מעי דלקתיות אם הם יקבלו את היתרונות של חיידקים מסוימים – החיידקים יכולים לאזן את רמת הדלקת בגופם, ואולי אף לרפא אותה לגמרי!

כיצד החיידקים מתקשרים עם מערכת החיסון?

באופן כללי, חיידקים מְתַקְשְׁרִים עם מערכת החיסון על ידי חלבונים הנמצאים על מעטפת התא החיידקי ומזוהים באמצעות מערכת החיסון, וכן על-ידי הפרשת חלקיקים שונים שיכולים להיות רעלנים או חומר אחר שאותו החיידק מסוגל לייצר. חלק מהחלקיקים המופרשים מהחיידקים פוגשים את תאי מערכת החיסון שלנו, ויכולים לגרום לעלייה או לירידה בכמות תאי מערכת החיסון, וכן לשינוי בתפקודם. חלקיקים כאלה, בעלי יכולת השפעה על מערכת החיסון שלנו, נקראים מולקולות אימוּנוֹ-מוֹדוּלטוֹריוֹת.

מחקר רב עוד לפנינו, אך כאשר נצליח לגלות ולאפיין בדיוק את המולקולות שהחיידקים מפרישים – הן יוכלו לשמש כתרופות בעתיד. כך, אם למשל אתם מכירים אדם שחולה במחלת מעי דלקתית, הוא יוכל להבריא כאשר יטול תרופה המכילה מולקולה כזו שנחקרה, ואנו יודעים שהיא יכולה להשפיע על מערכת החיסון ולהרגיע את הדלקת, ומקורה בחיידק (!). השפעה מיטבית זו של החיידקים אינה מוגבלת לאזור המעיים בלבד. החלקיקים שהחיידקים מפרישים יכולים להשפיע על כל הגוף, ולסייע לרפא מחלות באיברים שונים, כמו למשל דלקת מפרקים שגרונית (איור 3).

האם השיוך המשפחתי של החיידקים קשור לדרך שבה הם משפיעים על מערכת החיסון?

דבר מעניין נוסף שהתגלה במחקר זה הוא כי השיוך האבולוציוני של החיידקים, כלומר הזהות שלהם מבחינה גנטית ומשפחתית, אינו ממלא תפקיד באופן שבו הם מפעילים את מערכת החיסון. חיידקים שרחוקים מאוד בזהותם יכולים להפעיל את מערכת החיסון בצורה דומה, ולהפך, חיידקים הקרובים מאוד בזהותם יכולים להפעיל את מערכת החיסון בצורה שונה. זאת בניגוד למה שצפינו מראש, שכן חיידקים בעלי קרבה גנטית, בדומה לאנשים מאותה המשפחה, בדרך כלל חולקים תכונות דומות.

סיכום

במערכת העיכול שלנו טמון אוצר בלום של חיידקים בעלי יכולות מגוונות להועיל למערכת החיסונית שלנו, ואנו כמהים להמשיך לגלותם! לכל חיידק יש השפעה שונה על מערכת החיסון שלנו, וכאשר הרבה חיידקים יחד מאכלסים את המעיים שלנו, נוצר איזון שתורם לבריאותנו. את החיידקים אנו מקבלים מהמזון שאנו אוכלים ומהסביבה שבה אנו חיים. חיידקי המעיים שלנו מפרישים מולקולות המשפיעות על מערכת החיסון בדרכים שונות. חלק מחלקיקים אלה יכולים לשמש בעתיד כתרופות לטיפול במחלות מגוונות. משמח לדעת כי יש לנו חיידקים טובים במערכת העיכול התורמים לבריאותנו, וכי מחקר נוסף על חיידקים אלה אף עשוי בעתיד לסייע בהחלמתם של חולים רבים הסובלים ממחלות שונות!

מילון מונחים

מיקרוביוטה (Microbiota): ↑ כלל המיקרואורגניזמים (חיידקים, נגיפים, פטריות ויצורים זעירים נוספים) המאכלסים את גופנו, ונמצאים בעיקר ברקמות הריריות, במערכת העיכול ובעור.

פתוגנים (Pathogens): ↑ אורגניזמים מחוללי מחלות, למשל חיידקים מסוימים.

סימביוטים (Symbionts): ↑ חיידקים ידידותיים החיים עימנו בדו-קיום ובשיתוף פעולה, שממנו גם אנו וגם החיידקים מפיקים תועלת.

אורגניזם מודל (Model organism): ↑ בעל-חיים המשמש לניסוי וקל לגדל אותו ולחקור אותו בין השאר הודות לכך שהוא תופס שטח קטן למחיה, גדל ומתרבה מהר. תוצאות ניסויים באורגניזם מודל משמשות בסיס להבנת גוף האדם ופעולתו.

איזולטור (Isolator): ↑ סביבת גידול נטולת חיידקים ומבודדת.

מאכסן (Host): ↑ מארח, נותן מקום מגורים עראי. מאכסן יכול להיות אדם, בעל חיים או צמח הנושא מיקרואורגניזמים על גופו או בתוכו, ומספק להם חומרי הזנה, מקלט וצרכים נוספים.

דלקת (Inflammation): ↑ תגובת הגנה של מערכת החיסון כנגד גורם חיצוני, אשר גופנו אחראי לה ויוצר אותה. מטרתה לייצר תנאים מיטביים להתמודדות הגוף עם פולש זר.

מולקולות אימונו-מודולטוריות (Immunomodulatory molecules): ↑ חלקיקים בעלי יכולת לשנות ולווסת (מודולטורי) את מערכת החיסון (אימונו), המערכת אשר מגינה עלינו מפני מחלות ושומרת עלינו בריאים.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

תודה ללילך אלבאום ולטל גפן על קריאה, הגהה ותוספות משמעותיות, ותודה לכל מעבדת גבע-זטורסקי על דיונים מעניינים ומחקרים בנושא המיקרוביוטה. תודות מיוחדות למעבדת Kasper, מעבדת Benoist ו-Mathis ובמיוחד ל-Esen Sefik, Lindsay Kua, Tze Tan, Adriana Ortiz-Lopez, Lesley Pasman, Tsering Yanortsang, Liang Yang, RayJupp, Diane Mathis, Christophe Benoist and Dennis Kasper על המחקרים המשותפים עם ד"ר גבע-זטורסקי, במהלך לימודי הפוסט-דוקטורט שלה, שעליהם מבוסס מאמר זה.

האיורים במאמר אוירו בעזרת BioRender.com.