Frontiers for Young Minds

Frontiers for Young Minds
תפריט
תגלית חדשה פורסם: 10 באוקטובר, 2019

זכירה או שִׁכְחָה: מֶשֶׁךְ החיים של זיכרונות

תַקצִיר

אם נלך ברחוב שבו בעבר נשך אותנו כלב, נחוש פחד. הדבר נובע מכך שהמוחות שלנו טובים ביצירת הֶקְשֵׁרִים (אסוציאציות). באחסון המידע שבמוח, נוצר קשר בין הרחוב ובין נשיכת הכלב. המוחות שלנו יכולים אפילו לזכור את הקשר הזה לָנֶצַח! אבל, כיצד מוסדרים זיכרונות נֶצַח אלה? חוויית הפחד מותירה עקבות שנרשמים בקבוצת תאי עָצָב קטנה במוח. לכל זיכרון יש את קבוצת תאי העצב הקטנה שלו, המורכבת מסוגי תאים שונים. במעבדה, ביצענו ניסויים לשינוי מספר תאי העצב בקבוצות אלה. לפי התוצאות שלנו, באזור מסוים של המוח הנקרא היפּוֹקמפוּס מספר תאי העצב בקבוצה חשוב לזכירה. הוֹסָפַת תאי עצב לקבוצה משפרת את הזיכרון, בעוד שהֲסָרָתָם מזרזת את הַשִּׁכְחָה. סוג מסוים של תאי עצב במוח קובע את גודל הקבוצות האלה. אנו סבורים שתהליך זה קובע את משך החיים של זיכרונות.

זיכרונות מאוחסנים במוח שלנו

המוחות שלנו הם מבוכים קטנים של תאי מוח הנקראים תאי עָצָב (נוירונים). המוח האנושי מורכב מכ-100 מיליארד תאי עצב. לוּ היו תאי העצב בגודל של גרגיר חול (למעשה הם הרבה יותר קטנים!), היינו יכולים למלא כ־8,500 פחיות סודה בתאי עצב של מוח אנושי אחד בלבד. תפקיד תאי העצב הוא לשלוח אותות בין תאים. לכל אחד מתאי העצב שלנו יש לפחות 10,000 הזדמנויות ליצירת קשרים עם תאי עצב שכנים. לא כל תאי העצב זהים. חלק מתאי העצב שולחים אותות לתאי עצב אחרים וגורמים להם להיות מופעלים, בעוד שאחרים יכולים לעכב את שכניהם ולמנוע מהם לשלוח אותות. כחוקרים, אנו מתעניינים באופן תפקודו של המוח ובשמירת הזיכרונות שבּו באמצעות מבוך מורכב זה של תאי עצב. אנו מתחילים להבין שרק חלק מתאי העצב, הממוקמים באזורים מסוימים של המוח, שומרים את זיכרונות בני האדם, את העובדות ואת המקומות, שיחד מגדירים את ההיסטוריה של כל אחד מאיתנו.

סוגי זיכרונות שונים

אנו מסוגלים ליצור שני סוגי זיכרונות לטווח ארוך. אנו יכולים ללמוד לבצע פעולות מסוימות כגון דיבור; רכיבה על אופניים או נגינה על כלי נגינה כלשהו, ואנו נזכור כיצד לבצע את הפעולות האלה לָנֶצַח. אנו לומדים את הפעולות האלה באופן המאפשר לנו לחזור עליהן באופן בלתי מודע, כלומר אנו יכולים לבצע את הפעולות האלה ללא צורך בחשיבה עליהן כדי לזכור אותן. אולם סוגים אחרים של זיכרונות דורשים דבר הנקרא היזכרות מְכֻוֶּנֶת. פירוש הדבר הוא שאנו צריכים לחשוב על דברים אלה כדי לזכור אותם. דוגמאות לצורה זו של זיכרון הן שְׁמָהּ של המורה שלנו בכיתה א; פירושן של מילים או הרחוב שבו תקף אותנו כלב.

למידה בעזרת אסוציאציות

במעבדה שלנו, אנו חוקרים את סוג הזיכרונות שבהם אנו יכולים להיזכר במכוון. בחיי היומיום שלנו, אנו יוצרים סוג כזה של זיכרונות לעיתים קרובות, על-ידי תהליך הנקרא אסוציאציה (קישור). למידה על-ידי אסוציאציה נחקרה לראשונה על-ידי מדען רוסי הנקרא איוואן פבלוב. לפני הַאֲכָלַת כלבים רעבים בבשר, השמיע להם פבלוב קול נקישה. הוא שם לב שבפעם הראשונה שעשה זאת הכלבים ריירו (ייצרו ריר) כאשר ניתן להם הבשר (כפי שכולנו עושים, כדי להכין את עצמנו לעיכול המזון). הכלבים לא ריירו בתגובה לקול הנקישה בלבד (לא הייתה להם סיבה לעשות זאת). אולם לאחר השמעת קול הנקישה שקדם למתן הבשר פעמים אחדות, החלו הכלבים לרייר בתגובה לקול הנקישה, ללא קבלת המזון. הסיבה לכך היא שהכלבים למדו לְקַשֵּׁר בין קול הנקישה ובין הבשר (אסוציאציה של בשר לְשֵׁמַע קול הנקישה), אף שקודם לכן, לא היה כל קשר בין שני דברים אלה בעיני הכלבים. צורת למידה זו על-ידי אסוציאציה קיימת ברוב בעלי החיים (כולל דבורים, חלזונות ועכברים), וכמובן גם בבני אדם. צעידה ברחוב מסוים תורגש רגילה לחלוטין, עד ליום שבו ינשוך אתכם כלב ברחוב זה. מרגע זה והלאה, ולמשך תקופת זמן ארוכה בעתיד, תחושו פחד כאשר תצעדו באותו רחוב, כי תְּקַשְּׁרוּ בין אותו מקום ובין הכאב שגרם לכם הכלב האימתני (תהיה לכם אסוציאציה בין שני הדברים).

אזור במוח שנקרא ההיפוקמפוס הוא מקום הלידה של הזיכרונות

נשיכה של כלב ברחוב היא דוגמה טובה לסוג הזיכרונות שאותם אנו חוקרים במעבדה. אנו משתמשים בכישורי הזכירה המצוינים של עכברים כדי לְאַמֵּן אותם לְפַחֵד ממקומות מסוכנים (כמו הרחוב שבו נמצא הכלב האימתני) או להעדיף מקומות בטוחים יותר (רחוב אחר, שקט). כמה ימים לאחר אימונם, העכברים מְסַפְּרִים לנו שהם זוכרים את המיקומים המפחידים על-ידי הַבָּעַת פחד גם כאשר הסכנה כבר לא קיימת (באותו אופן שבּו אנו מפחדים באותו רחוב, גם אם איננו רואים את הכלב). אם שׂמים את העכברים במקום אחר, “בטוח”, הם אינם מביעים פחד. זמן מה קודם לכן התגלה כי זיכרון זה של פחד נוצר באזור מסוים של המוח הנקרא היפוקמפוס. הַשֵּׁם נקבע בגלל הצורה דמוית הסוס של אזור זה (היפוקמפוס הוא השם שנתנו מדענים לדג טרופי קטן הנקרא סוס ים) [1]. לרוע המזל, יש לנו כמה דוגמאות לבני אדם הסובלים מנזק חמוּר בהיפוקמפוס (היפוקמפי ברבּים, שֶׁכֵּן יש לנו היפוקמפוס אחד בכל אחד מצידי המוח) עֵקֶב תאונות או מחלות. נזק בהיפוקמפוס גורם לכך שאנשים אינם מסוגלים לייצר זיכרונות חדשים, לכן הם נהיים חולי שִׁכָּחוֹן, כלומר סובלים ממחלת הַשִּׁכְחָה (אַמְנֶזְיָה), שאולי שמעתם עליה. נוסף על כך מחלת אלצהיימר, הגורמת למוות של תאי עצב בהיפוקמפוס, פוגמת ביכולת לזכור אירועים שהתרחשו לאחרונה, וגורמת בהדרגה לאובדן הזיכרון.

לא הכול בבת אחת: קבוצת תאי עצב קטנה אחת לכל זיכרון

אם כך, מה קורה בהיפוקמפוס כאשר עכברים לומדים לזכור מיקומים מפחידים? חלק קטן מתאי העצב שבאזור מסוים בהיפוקמפוס, הנקרא הבליטה המשוננת, נהיים פעילים. בדרך כלל, תאי העצב שנמצאים בבליטה המשוננת שקטים מאוד, אבל קבוצה קטנה מהם (פחות מ־10% מתאי העצב שבבליטה המשוננת) מַרְאָה רמות גבוהות של פעילוּת כאשר העכברים חוקרים מיקום חדש. במעבדה אנו יכולים לזהוֹת את תאי העצב האלה (איור 1). מעניין שהקבוצות הקטנות של תאי העצב שבבליטה המשוננת, שמופעלות כאשר העכברים מחפשים מיקומים חדשים, אינן תמיד זהות. אם למוחרת יחקרו העכברים מיקום שונה, קבוצה אחרת של תאי עצב תופעל [2]. בנסיבות אלה, כל מיקום חדש שנחקר יפעיל קבוצת תאי עצב מיוחדת.

איור 1 - A. מיקום ההיפוקמפוס מוצג באיור של מוח העכבר, ומתחתיו צילום מבעד למיקרוסקופ של מוח העכבר, שבו ההיפוקמפוס צבוע בירוק (המלבן הלבן למטה מימין מייצג 1 מ“מ).
  • איור 1 - A. מיקום ההיפוקמפוס מוצג באיור של מוח העכבר, ומתחתיו צילום מבעד למיקרוסקופ של מוח העכבר, שבו ההיפוקמפוס צבוע בירוק (המלבן הלבן למטה מימין מייצג 1 מ“מ).
  • האזור שבתוך הנקודות שבריבוע מייצג את הבליטה המשוננת, המוצגת בגדול יותר ב־B וב־C. בבליטה המשוננת חלק קטן מתאי העצב נהיים פעילים כאשר העכברים עוברים ממצב מנוחה B. למצב פעיל של חיפוש אחר מיקום חדש C. בעזרת שיטת מעבדה, תאי עצב פעילים מתחילים לפלוט אור ירוק (עיגולים ירוקים באזור התחתון של B ושל ,(C ואפשר להבדיל ביניהם ובין תאי עצב שאינם פעילים, הנותרים כהים (עיגולים לבנים).

שליטה על תאי עצב בעזרת אור

לְמָה משמשות אותן קבוצות של תאי עצב מופעלים? כדי להשיב על שאלה זו, מעבדות רבּות ברחבי העולם השתמשו באוֹפְּטוֹגֶנֶטִיקָה – שיטה המאפשרת למדענים להפעיל את הפעילות של תאי עצב ולכבותהּ על-ידי הבזקי אור עליהם. אופטוגנטיקה היא עירוב של שיטת מעבדה ושל אורות לייזר. שיטת המעבדה כרוכה בחלבונים מיוחדים הרגישים לאור (דומים לחלבונים המצויים בעיניים שלנו), שנעשה בהם שינוי והם מוכנסים לתוך תאי העצב. הבזקי אור על תאי עצב אלה גורמים לשינוי התכונות החשמליות שלהם, וגורמים להם להיות מופעלים או מכובים [3]. הדבר נקרא מֶתֶג אוֹפְּטוֹגֶנֶטִי, המפעיל או מכבה תאי עצב בעזרת הבזקי אור.

תִּמְרוּן של זיכרונות

מדענים השתמשו באופטוגנטיקה כדי לחקור זיכרון. הם שׂמו מתג אופטוגנטי בקבוצה קטנה של תאי עצב שהיו פעילים בעכברים שלמדו לפחד ממיקום מסוים. כמה ימים אחר כך, כאשר החזירו את העכברים למיקומים האלה, הם השתמשו במתג הזה כדי להשתיק (לכבות) את אותה קבוצת תאי עצב באמצעות אור. כאשר הם עשו זאת, העכברים לא הביעו פחד כלשהו מהמקום המפחיד, כלומר הם לא היו מסוגלים להיזכר, כאילו הזיכרון הזה נמחק [4]! ללא קבוצת תאי העצב הקטנה שהייתה פעילה במהלך יצירת הזיכרון, ההיזכרות איננה אפשרית (איור 2). איכשהו, החוויה המפחידה השאירה חוֹתָם יציב במוח, במיוחד באותה קבוצה קטנה של תאי עצב בהיפוקמפוס. אותו חותם, שהמדענים קוראים לו אֶנְגְרָם, הוא המאפשר לעכברים (ולנו!) לאחסן זיכרונות, ומאפשר היזכרות בעתיד.

איור 2 - עכברים לומדים אסוציאציה של מיקום מסוים שבו יש גירוי מפחיד (למשל, חתול – משולש אדום באיור).
  • איור 2 - עכברים לומדים אסוציאציה של מיקום מסוים שבו יש גירוי מפחיד (למשל, חתול – משולש אדום באיור).
  • כלומר, הם לומדים לְקַשֵּׁר בין המיקום ובין החתול. כעבור שבוע הם מביעים פחד כאשר הם מוכנסים לאותו מיקום כי הם זוכרים את החוויה המפחידה. כדי לגרום להיזכרות, חייבים להפעיל מחדש את אותה קבוצת תאי עצב שהייתה פעילה כאשר העכבר ראה את החתול לראשונה. כאשר תאי עצב אלה מושתקים (סִמְלֵי כיבוי) העכברים אינם מסוגלים להיזכר במה שקרה בכלוב, ואינם מביעים פחד בַּמָּקוֹם שבו ראו את החתול.

מדוע רק תאי עצב מעטים לכל זיכרון?

הדבר שהפליא אותנו הוא מדוע האנגרם נוצר על -די תאי עצב מעטים בלבד. זיכרו שפחות מ־1 מכל 10 תאי עצב שבבליטה המשוננת שבהיפוקמפוס משתתפים באחסון של זיכרון מסוים! האם ייתכן כי הדבר קשור במשך הזמן שאותו זיכרון מאוחסן במוח? כדי להתחיל להשיב על שאלות אלה השתמשנו באופטוגנטיקה כדי לשנות מעט את מספר תאי העצב שבאנגרם. גילינו שהוֹסָפַת תאי עצב אחדים לאנגרם גרמה לעכברים לזכור את המיקום המפחיד למשך זמן ארוך יותר, ופחות תאי עצב החלישו את הזיכרון. אם כך, ברור שיש חשיבות למספר תאי העצב באנגרם, לצורך זכירה! אבל, כיצד המוח קובע את מספר תאי העצב הכרוכים בזיכרון מסוים?

הכלל של תאי העצב המעכּבים

במוח יש סוגים שונים של תאי עצב. בהיפוקמפוס, רוב תאי העצב הם מְעוֹרְרִים. תאי עצב מעוררים מגבירים את הפעילוּת של תאי עצב אחרים שעימם הם יוצרים קשר. אבל, בהיפוקמפוס יש גם חלק קטן של תאי עצב מעכבים. כאשר הם פעילים, תאי עצב מעכבים מורים לתאי עצב אחרים להיות שקטים ובלתי פעילים (איור 3A). ללא תאי עצב מעכבים תהיה פעילוּת רבּה מדי במוח שלנו, והוא לא יתפקד כראוי. חלק מתאי העצב המעכבים יוצרים קשר עם מספר עצום של תאי עצב אחרים. כאשר בחנו את הנושא ביתר פירוט, גילינו כי רוב תאי העצב שנמצאים באנגרם הם מעוררים, אבל חלק קטן מהם הם תאי עצב מעכבים. חשבנו מיד כי ייתכן שתאי העצב המעכבים קובעים את מספר תאי העצב שנמצאים באנגרם. תִּמְרָנוּ תאי עצב מעכבים במהלך יצירת זיכרון, והגענו לתגלית חשובה. כאשר תאי עצב מעכבים הושתקו, נוצרו אנגרמים גדולים יותר, וזכירת המיקומים המפחידים נמשכה למשך זמן ארוך יותר. כאשר הכרחנו תאי עצב מעכבים להיות פעילים, פחות תאי עצב היו מעורבים בזכירה, והזיכרון של המיקום המפחיד היה חלש יותר. מכאן, תאי עצב מעכבים יכולים לשנות את מספר תאי העצב האחראים לזיכרון, ואת משך הזמן שהזיכרון נשמר (איור 3).

איור 3 - A. תאי עצב מעוררים שולחים אותות הפעלה לתאי עצב מסוימים (קו ירוק).
  • איור 3 - A. תאי עצב מעוררים שולחים אותות הפעלה לתאי עצב מסוימים (קו ירוק).
  • תאי עצב מעוררים יכולים להפעיל תאי עצב מעכבים, ואלה בתורם משתיקים תאי עצב מסוימים (קו אדום). B. תאי עצב מעכבים קובעים את מספר תאי העצב היוצרים זיכרון של פחד. אם העיכוב מוחלש, יותר תאי עצב יופעלו (ירוק) במהלך יצירת זיכרון של פחד, והזיכרון יהיה חזק יותר. כאשר העיכוב חזק, פחות תאי עצב יהיו מעורבים בקידוד הזיכרון, והזיכרון יוחלש.

כדי לְשַׁמֵּר זיכרון, על המוח להתאים את מספר תאי העצב המעורבים

על-ידי שינוי מספר תאי העצב המעורבים בזכירה הצלחנו לגרום לזיכרון להיות יציב יותר או פחות! במחקר שלנו, הוכחנו כי זיכרונות הַמְּקֻדָּדִים על-ידי קבוצה קטנה של תאי עצב ייזכרו לתקופת זמן קצרה בלבד, בעוד שקבוצה גדולה יותר של תאי עצב תגרום לזיכרונות שיישמרו למשך זמן ארוך יותר [5]. אנו יודעים שכאשר אנגרמים מגיעים לגודל שהוא מעל מספר מסוים של תאי עצב, הזכירה אינה אפשרית כלל. אם כך, המוחות שלנו צריכים להתאים את מספר תאי העצב שנמצאים באנגרם, ותאי העצב המעכבים הם חלק מהמערכת הקובעת את גודל האנגרם. ככל שנבין יותר את המנגנונים המעורבים ביציבות הזיכרונות, נתקרב יותר להבנת סך כל יכולת האחסון של המוחות שלנו. מחלות והפרעות של המוח עלולות לגרום לבעיות זיכרון, למשל במחלת אלצהיימר, אבל גם עלולות לגרום לזיכרונות ”מוגזמים" (שבדרך כלל קשורים לחוויות רעות) כגון בהפרעת דחק פוסט-טראומטית. כעת, אנו מתכננים לחקור אם מנגנוני אחסון הזיכרון שתיארנו בעבודתנו מושפעים מהפרעות מוח אלה.

מילון מונחים

היזכרות (Recall): כדי ליצור זיכרון המוח שלנו חייב תחילה לשנות את החוויה ולהפוך אותה לצורה שאותה אפשר לאחסן במוח שלנו. היזכרות היא התהליך שאנו מְבַצְעִים כדי להגיע לאותו זיכרון ולהחזירו מהעבר.

היפוקמפוס (Hippocampus): אזור קדמון במוח שחשוב לשליטה על רגשות, למוטיבציה ולזיכרון. הוא מעבד את המידע מהחלל שסביבנו, ויוצר מפות מרחביות שמאפשרות לכם למשל למצוא את דרככם מהבית לבית הספר.

מחלת הַשִּׁכְחָה (Amnesia): אובדן זיכרון עקב מחלה, סמים או חוויות טראומטיות. אובדן הזיכרון קשור בדרך כלל לנזק באזור של המוח הכולל את ההיפוקמפוס. מיומנויות אינטלקטואליות אחרות נותרות ללא שינוי, למרות חוסר היכולת להיזכר.

הבליטה המשוננת (Dentate gyrus): חלק קטן בהיפוקמפוס. היא מורכבת ממאות אלפי תאי עצב המקבלים מידע על העולם החיצון. הבליטה המשוננת חיונית ליצירת זיכרונות חדשים. היא אחת מהמקומות המעטים במוח שבהם נוצרים תאי עצב חדשים במהלך החיים.

אֶנְגְרָם (Engram): הַחוֹתָם הפיזי שחוויות מותירות במוח. החותם הוא גם פיזי (תאי עצב משנים את צורתם) וגם כימי (תאי עצב משנים את ההרכב שלהם). המוח משתמש באנגרם כדי לאחסן ולהיזכר. קשה לִצְפּוֹת באנגרם כי הוא מוחבא בתוך חלק ממיליארדי תאי העצב שבמוח.

הפרעת דַּחַק פוסט טראומטית (Posttraumatic stress disorder): הפרעה נפשית המתרחשת אחרי חשיפה לחוויה קשה או מאוד לא נעימה (למשל אסון טבע). חודשים ואף שנים לאחר החוויה החולים סובלים ממחשבות, מֵרְגָשׁוֹת ומחלומות מפחידים הקשורים לחוויה הטראומטית. יש מדענים הסבורים כי כפייה על שִׁכְחַת הזיכרונות החזקים מאוד האלה תעזור לחולים בהפרעת דחק פוסט טראומטית.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.


מאמר המקור

Stefanelli, T., Bertollini, C., Luscher, C., Muller, D., and Mendez, P. 2016. Hippocampal somatostatin interneurons control the size of neuronal memory ensembles. Neuron 89:1074–85. doi: 10.1016/j.neuron.2016.01.024


מקורות

[1] Frankland, P. W., and Bontempi, B. 2005. The organization of recent and remote memories. Nat Rev. Neurosci. 6:119–30. doi: 10.1038/nrn1607

[2] Ramirez, S., Liu, X., Lin, P. A., Suh, J., Pignatelli, M., Redondo, R. L., et al. 2013. Creating a false memory in the hippocampus. Science 341:387–91. doi: 10.1126/science.1239073

[3] Deisseroth, K. 2011. Optogenetics. Nat. Methods 8:26–9. doi: 10.1038/nmeth.f.324

[4] Tanaka, K. Z., Pevzner, A., Hamidi, A. B., Nakazawa, Y., Graham, J., and Wiltgen, B. J. 2014. Cortical representations are reinstated by the hippocampus during memory retrieval. Neuron 84:347–54. doi: 10.1016/j.neuron.2014.09.037

[5] Stefanelli, T., Bertollini, C., Luscher, C., Muller, D., and Mendez, P. 2016. Hippocampal somatostatin interneurons control the size of neuronal memory ensembles. Neuron. 89:1074–85. doi: 10.1016/j.neuron.2016.01.024