דמיינו שאתם נוסעים לאורך כבישים נופיים, מוקפים בצבעי שלכת, או אוכלים את הגלידה האהובה עליכם בזמן שהיא נוטפת בצידי הגביע ביום חם! האם מוחכם חזר לזמן שבו חוויתם חוויות כאלה? מה אתם חושבים שסייע לכם לזכור את האירועים האלה?

זהו הזיכרון שלכם! במוח ישנם כמה אזורים מתמחים שמבצעים מטלות שונות, כמו למשל הליכה, דיבור, או שמיעה. ההיפוֹקמפוּס הוא אזור במוח שאחראי על אחסון הזיכרונות שלנו. ממש כמו אזורים אחרים במוח, ההיפוקמפוס מורכב מתאי מוח שנקראים נוירונים. האם ידעתם שנוירונים “מדברים” זה עם זה באופן שוטף באמצעות הודעות שונות שיכולות להשפיע על תהליכים שונים, כמו זיכרון ויצירתיות? בואו נלמד על האופן שבו הנוירונים האלה מְתַקְשְׁרִים, ואלו מולקולות ואותות יכולים להשפיע על התקשורת העצבית הזו.

נוירונים במוח מדברים זה עם זה באמצעות כימיקלים הנקראים מוליכים עצביים

נוירונים יכולים לשלוח מידע, לעבדו ולקבלו מנוירונים אחרים דרך אותות חשמליים וכימיים. תקשורת בין תאי עצב מתרחשת באמצעות מבנים שנקראים סִינַפְּסוֹת. סינפסות הן האזורים שבהם שני נוירונים נפגשים. כדי שתקשורת תתרחש בסינפסה, אנו צריכים אות, ושיהיה נוירון בכל אחד מצידי הסינפסה. אחד התאים האלה נקרא תא פרה-סינפטי, וזהו התא ששולח את האות. התא מהצד השני של הסינפסה, זה שמקבל את האות, נקרא תא פוסט-סינפטי (איור 1). הנוירונים שולחים הודעות שנקראות מוליכים עצביים. מוליכים עצביים הם אותות כימיים שמתקשרים את המידע, והם נמצאים בתוך התא הפרה-סינפטי, או התא השולח. מוליכים עצביים ממוקמים במבנים דמויי-כדור שנקראים בועיות סינפטיות, שהן קצת כמו בלונים. בלונים מלאים באוויר, בעוד שהבועיות האלה מלאות במוליכים עצביים. כשאתם מוכנים לפוצץ בלון, אתם יכולים לחורר אותו עם מחט, נכון?

באופן דומה, כאשר אותות מוכנים להישלח, הבועיות נפתחות ומשחררות את המוליכים העצביים לתוך מרווח זעיר בין הנוירונים, שנקרא מרווח סינפטי. מוליכים עצביים נקשרים למולקולה בתא הפוסט-סינפטי באמצעות קולטנים. הקולטנים נמצאים בתא הפוסט-סינפטי, או בתא המקבל (איור 1).

ישנם הרבה סוגים שונים של מוליכים עצביים, אולם מוליך עצבי אחד שמעניין אותנו הוא חומצה גאמא-אמינובוטירית, או GABA. GABA הוא מוליך עצבי מְרַסֵּן, שאפשר לחשוב עליו בתור ה“בלמים של המוח”, מאחר שהוא מאט את הפעילות המוחית, ומסייע לנו לישון ולהפחית חרדה ועָקָה. ללא המוליכים העצביים המרסנים, המוח היה חווה פעילות רבה מדי ולא היה מסוגל לתפקד באופן תקין.

ישנם סוגים שונים של מוליכים עצביים שפועלים קצת אחרת ממה שתיארנו. המוליכים העצביים הבלתי שגרתיים האלה לא מאוחסנים בבועיות עצביות, והם יכולים להיות מיוצרים לפי הצורך. חלק מהם נושאים הודעות בכיוון ההפוך – מהתאים הפוסט-סינפטיים המקבלים, חזרה לתאים השולחים. אנדוקנבינואידים הם דוגמה לשליחים אחורנית.

אנדוקנבינואידים הם אחד הרכיבים הפעילים במריחואנה. אנדוקנבינואידים הם ליפידים (שומן) שממלאים תפקיד חשוב בתקשורת עצבית במוח [1]. אולם הכימיקלים האלה לא קיימים רק בצמח המריחואנה. האם ידעתם שמוחכם יכול לייצר אנדוקנבינואידים באופן טבעי? האנדוקנבינואידים מיוצרים לפי דרישה, ונקשרים לקולטני הקנבינואידים שלהם (CB1) כדי להשתתף בתקשורת עצבית [1].

דרך פעולתם של אנדוקנבינואידים במוח

כדי להסביר את התפקיד של אנדוקנבינואידים, ראשית אנו צריכים להכיר מולקולה אחרת, שנקראת גורם נוירוטרופי מוחי (BDNF). ידוע ש-BDNF משפיעה על התקשורת בין תאי עצב. BDNF נקשרת לקולטן שלה, קולטן טרופומיוזין קינאז (TrkB) B. חוקרים הראו ש-BDNF יכולה לגרום לירידה בשחרור של GABA, ולכן להתערב במערכת הבלמים של המוח. במחקרנו הקודם, הראינו ש-BDNF נקשרת לקולטני TrkB בתא הפוסט-סינפטי (התאים שמקבלים הודעות), ובדרך כלשהי שולחת הודעות חזרה אל התא הפרה-סינפטי (התאים ששולחים הודעות), ובכך מאותתת לתאים הפרה-סינפטיים להפחית את כמות iGABA -ה שהם משחררים. זו דרך די לא שגרתית לנוירונים לתקשר זה עם זה, ולכן רצינו להבין את התהליך הזה טוב יותר. חשוב לציין שאנו מתעניינים בשאלות האם אנדוקנבינואידים, שהם שליחים אחורנית, ממלאים תפקיד בתהליך? ומהי ההשפעה של BDNF שמתרחשת דרך שליחים אחורנית? שׁיערנו שאולי BDNF גורמת לייצור של אנדוקנבינואידים שמסייעים להפחתה נוספת של רמות GABA -ה בהיפוקמפוס.

כיצד בחנו את השערתנו על אנדוקנבינואידים?

כדי להתייחס לשאלותינו, בחרנו להתבונן על סוג מיוחד של תאים בהיפוקמפוס, שנקראים נוירונים פירמידליים CA1. בחרנו את התאים האלה מאחר שריכוז גבוה של BDNF והקולטן שלה TrkB נמצאים באזור הזה. כדי לבחון את השערתנו, השתמשנו בשיטה שנקראת אלקטרופיזיולוגיה של חתך, במטרה למדוד את הפעילות של התאים בעכברים (איור 2). הקרבנו את העכברים וניתחנו את מוחותיהם, בעודנו חותכים את המוח לפיסות עבות [2].

נוירונים פירמידליים CA1 זוהו בכל פיסה באמצעות מיקרוסקופ. לאחר מכן, חוררנו את התאים הפירמידליים CA1 באמצעות אלקטרודת זכוכית במטרה לגרות תגובות, שסייעו לקבוע את הפעילות החשמלית של הנוירונים. באמצעות הצעד הזה, מדדנו ראשית את הפעילות החשמלית של תאים ללא נוכחות של תרופות, מה שאנו מכנים קו בסיס. לאחר מכן, טיפלנו בנוירונים עם תרופות שחוסמות BDNF או קולטנים של אנדוקנבינואידים במטרה לראות כיצד החומרים האלה שינו את הפעילות החשמלית בנוירונים. לדוגמה, הוספת BDNF ואנדוקנבינואידים לנוירונים תפחית את הפעילות החשמלית, בעוד שחסימת קולטני BDNF לא תגרום לכל הפחתה בפעילות החשמלית של הנוירונים.

מה מצאנו?

באמצעות הניסויים שתיארנו, מצאנו ש-BDNF אכן נסמכת על אנדוקנבינואידים כדי לגרום להפחתה בשחרור של GABA מנוירונים פירמידליים CA1 בהיפוקמפוס. בנוכחות של BDNF, הפעילות החשמלית בנוירונים פחתה, ולכן הפחיתה את שחרור ה-GABA. אולם כאשר חסמנו את הקולטנים של ,BDNF כבר לא ראינו את ההפחתה בשחרור GABA. באופן דומה, כאשר חסמנו קולטנים של אנדוקנבינואידים, לא ראינו את הירידה בשחרור GABA שמצביעה על כך שה-BDNF אכן מנחה את הייצור של אנדוקנבינואידים. בין האנדוקנבינואידים השונים שקיימים במוח, זיהינו את 2-arachidonoylglycerol בתור סוג של אנדוקנבינואיד שמיוצר על ידי נוירונים בתהליך הזה [3].

לסיכום, כאשר BDNF נוכחת היא שולחת הודעה מהתאים הפוסט-סינפטיים המקבלים, ומתקדמת חזרה אל התאים הפרה-סינפטיים השולחים. ההודעה מתבצעת בשני שלבים: (i) BDNF נקשרת לקולטן שלה, TrkB, ו-(ii) הנחיה לשחרור של אנדוקנבינואידים. האנדוקנבינואידים המשוחררים “מטיילים” חזרה אל התא הפרה-סינפטי, שם הם נקשרים לקולטן CB1. התוצאה הכוללת של האינטראקציה הזו היא הפחתה בשחרור של GABA מהתא הפרה-סינפטי (איור 3).

מדוע המחקר הזה חשוב?

במשך עשרות שנים, חוקרים חקרו את האפקט הישיר של מולקולה בודדת (ולא כמה מולקולות), ואת ההשפעה שלה על תקשורת עצבית. בהקשר הזה, המחקר שלנו חשוב מאחר שהוא שופך אור על האינטראקציות בין מולקולות שונות, וכיצד הן יכולות להשפיע על התקשורת בין נוירונים. דרך עבודתנו, הראינו ש-BDNF מְתַקְשֵׁרת עם תאים דרך אנדוקנבינואידים, באופן לא מסורתי, כדי להפחית שחרור של GABA על ידי נוירונים [3]. בזמן שהידע שלנו על האופן שבו המולקולות האלה משפיעות על תקשורת מתחזק, אנו יכולים להבין את ההשפעה של הגורמים האלה בתהליכים שונים, כמו היווצרות של זיכרון, אחסונו ושליפה ממנו.

תרומות המחברות

RS כתבה את כתב היד ו-VB עיצבה את כל האיורים. RS ביצעה את העבודה הזו כחלק מתזת הדוקטורט שלה במרכז לבריאות של אוניברסיטת קונטיקט, פרמיגטון, קונטיקט.

מילון מונחים

היפוֹקמפוּס (Hippocampus): ↑ אזור במוח שדומה בצורתו ל“סוסון ים”, ולכן הוא נקרא היפוקמפוס.

מרווח סינפטי (Synaptic Cleft): ↑ המקום שבו מתרחש השחרור של האות.

שליחים אחורנית (Retrograde Messengers): ↑ האות משוחרר על ידי תא פוסט-סינפטי או התא המקבל, ומתקדם חזרה אל התא הפרה-סינפטי.

נוירונים פירמידליים CA1 (CA1 Pyramidal Neurons): ↑ להיפוקמפוס יש כמה תת-אזורים; CA1 הוא אחד מהם. יש נוירונים שדומים לצורת פירמידה, ולכן קוראים להם נוירונים פירמידליים.

אלקטרופיזיולוגיה (Electrophysiology): ↑ “אלקטרו” מתייחס לזרם חשמלי, ו“פיזיולוגיה” מתייחסת להתבוננות בתפקוד של אורגניזם.

(2-arachidonoyl-glycerol): ↑ סוג של אנדוקנבינואיד שמיוצר על ידי מערכת העצבים שלנו לפי דרישה.

הסתייגות

לאנדוקנבינואידים יכולה להיות השפעה חיובית או שלילית על תקשורת עצבית כתלות בכמה גורמים, כמו למשל אזור המוח, סוג תאי המוח וסוג המוליכים העצביים. לכן, מהותי לשקול את ההשפעה שיש לאנדוקנבינואידים בהקשר המסוים ולא בהקשר כללי.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.