כיצד הדנ''א מאורגן בתאים?

כמעט לכל התאים בגוף יש את אותו הדנ''א בדיוק. הדנ''א ארוז בסלילים מהודקים להפליא בגרעין התא. הפתרון המדהים הזה נותן מענה לבעיה של אחסון מולקולה ארוכה ביותר בתוך החלל הקטן של הגרעין. קוטרו של גרעין התא הוא כעשירית מעוביה של שערה אנושית בלבד! האם תוכלו לדמיין שאתם מכניסים לחלל קטן כל כך כמות דנ''א אנושי כזו שאם היו מותחים אותה מקצה לקצה אורכה היה כמטר אחד?''

בצורה הארוזה הזו, הדנ''א כרוךסביב לחלבונים שנקראים הִיסְטוֹנִים, כמו חוט סביב ליוֹ-יוֹ (איור 1). לאריזה הזו יש תבנית מדויקת, עם קצת פחות משני סיבובים של דנ''א סביב למיקבץ של שמונה היסטונים. עשוי להישמע מוזר שהוֹסָפַת חלבונים תגרום לדנ''א להיות קומפקטי יותר. אך האם אי פעם ניסיתם לאחסן צינור גינה? אם כן, אתם יודעים שסיבובו סביב למבנה גלילי יכול להקל ביותר על העבודה. הדנ''א עטוף סביב לשמונה היסטונים, אשר יוצרים מבנה שנקרא נוקלאוזום. כל הנוקלאוזומים יחד יוצרים את מה שנקרא כְרוֹמָטִין [1].

הפיכת דנ''א ארוז לנגישׁ

מדענים מעריכים שבגֶנוֹם האנושי יש יותר מ-20,400 גֶּנִים שמקודדים מידע עבור יצירת חלבונים. זה נשמע הרבה, אך חלבונים חשובים במיוחד לתפקוד של גופנו ולהתפתחותו התקינה, ולכן אנו זקוקים להם. אולם איננו זקוקים לכולם באותו הזמן, ובתוך תא בודד קשה להתמודד עם ייצור וניהול של כל כך הרבה סוגי חלבונים במקביל. לפיכך, רק מספר חלבונים מיוצרים באותו התא, והמשמעות היא שרק כמה גֶּנים פעילים (''מודלקים'') בזמן נתון בכל תא. הגנים ש''מודלקים'' יקבעו מה התא יכול לעשות – מהו תפקודו. חלק מהגנים צריכים להיות פעילים ביותר מאזור אחד בגוף או סוג תא אחד, בעוד שגנים אחרים פעילים רק בתאים מסוימים.

דנ''א שארוז טוב, כרוך במהודק סביב להיסטונים, אינו נגיש למנגנון התאי שקורא את המידע מהדנ''א והופך אותו לחלבונים. דמיינו ספר עם עמודים שמוחזקים על ידי אֶטֶב. אינכם יכולים לקרוא את מה שכתוב בעמודים האלה! כדי שתוכלו לעשות זאת הם צריכים להיות נגישים עבורכם. האריזה של דנ''א פועלת באופן דומה: חלקי הכרומטין שיש לקרוא צריכים להפוך נגישים, או פתוחים. תהליך הפתיחה קובע אֵילוּ גנים יהיו פעילים (היכן הכרומטין נגיש) או לא פעילים (היכן הכרומטין בלתי נגיש).

התהליך של פתיחת הכרומטין חשוב לתפקוד תקין של כל התאים. הוא מְעָרֵב מִכְלוֹלִים של חלבונים שגורמים לדנ''א להיות נגיש לחלבונים אחרים, שאז יכולים לקרוא את המידע מהדנ''א, או לתקן נזקים. במהלך היפתחות הכרומטין, מכלולי החלבונים משנים את הדנ''א וההיסטונים על ידי הוספת קבוצות כימיות קטנות (איור 2). הקבוצות הכימיות האלה משנות את האופן שבו נוקלאוזומים מתחברים זה לזה, ומשפיעים על המבנה של הכרומטין באותו האזור. הקבוצות הכימיות גם יכולות להחליש את האינטראקציות בין היסטונים לבין דנ''א. זה גורם להיסטונים להחליק לאורך הדנ''א, או לדנ''א להיפרם מההיסטונים, מה שהופך את הדנ''א לנגיש. מדענים עדיין מנסים להבין כיצד מכלולי החלבונים בוחרים אֵילוּ נוקלאוזומים לשנות.

המצב של הכרומטין (אם הוא פתוח או לא) משתנה כל הזמן. אחרי הפריה של ביצית, מכלולי חלבונים מההורים מתווים את השינויים הראשונים. בשלבי ההתפתחות המוקדמים, הדנ''א של העובר לוקח פיקוד. לאחר מכן, הדנ''א שלו מתחיל לשלוט על אֵילוּ חלקים בכרומטין יהיו פתוחים וסגורים.

התגלית של השינויים האלה במצב הכרומטין משכה את תשומת ליבם של מדענים, והולידה תחום מחקר חדש לחלוטין שנקרא אֶפִּיגֶנֶטִיקָה. משמעותה של מילה זו היאמעל ''או ''מעבר'' לגנטיקה. התחום מתייחס לשינויים שלא משפיעים על רצף הדנ''א עצמו, ועדיין יש להם השפעה משמעותית על אֵילוּ גנים פעילים. האֶפִּיגֶנוֹם הוא התיאור השלם של כל השינויים האפיגנטיים האלה.

כמה זמן השינויים האלה מחזיקים מעמד?

גורמים רבים משפיעים על האפיגנום של אורגניזם כמו גיל, סביבה, אורח חיים ומצב בריאותי. שינויים אפיגנטיים שחלים בעקבות גורמים אלה יכולים להחזיק מעמד לתקופות זמן ארוכות. כאשר תא מתחלק, השינויים האפיגנטיים שלו מועברים הלאה לדור התאים הבא. מעניין שהמצב הזה שונה בתאי רבייה – מרבית השינויים האפיגנטיים נמחקים במהלך הִתְרַבּוּת. בקרב חיות, השינויים שנשארים נמשכים רק לדור אחד או שניים. האפיגנום של אורגניזם הוא גמיש, מה שאומר שהוא כל הזמן משתנה. הוא מעוצב בתגובה לסְטְרֶס (עָקָה),כאשר השינוי יכול להימשך משעות ועד לחודשים, שנים, או אפילו חיים שלמים. לדוגמה, האפיגנום של עכברים שחשופים למצבים מלחיצים מאוד יכול להשתנות , באופן שעשוי להשפיע על התנהגותם. העכברים נעשים מדוכאים במשך ימים או מספר שבועות [2]. גם אצל אנשים נצפה שינוי באפיגנום בהתאם לסביבה. לדוגמה, לאדם המקפיד על תזונה בריאה או מנהל חיים עם מעט סטרס, יהיה אפיגנום שונה מזה של אדם שאינו מקפיד על תזונה בריאה, או מנהל חיים מלאי לחץ.

סטרס ואפיגנטיקה של צמחים

שינויים אפיגנטיים חלים בכל האורגניזמים לרבּות חיידקים ואפילו צמחים. למחקר של אפיגנטיקה בצמחים יש היסטוריה ארוכה ועשירה. צמחים מומחים לשינויים אפיגנטיים, ומגוון הדרכים שבהן צמחים משנים את האפיגנומים שלהם הוא יוצא דופן! מאחר שאינם מסוגלים לנוע או לברוח מסביבתם, צמחים צריכים להתמודד עם תנאים טבעיים מגוונים. שינויים אפיגנטיים מסייעים לצמחים להסתגל לתנאים האלה.

בצמחים, שינויים אפיגנטיים יכולים להימשך דורות רבים. מדענים מרותקים מכך ותוהים אם ירושה של השינויים האלה תורמת למגוון של צמחים ולאבולוציה שלהם, או אולי השינויים מסייעים לצמחים להסתגל לתנאים חדשים. שמירה על שינויים אפיגנטיים עשויה לסייע לאוכלוסיות צמחים בכך שהיא מקנה למספר דורות רצופים ליישם את ההתאמה החדשה לסביבה.

מדעני צמחים משתמשים בצמח שנקרא תּוּדְרָנִית לבנה (Arabidopsis) במטרה לענות על הרבה שאלות חשובות באפיגנטיקה, כמו למשל כיצד שינויים אפיגנטיים נוצרים, וכיצד הם עוברים בתורשה. תודרנית לבנה אידיאלית לכך: הצמח גדל במהירות – בתוך פחות משלושה חודשים הוא משלים מחזור גדילה אחד, מהיותו זרע ועד למצב שהוא מייצר זרעים. צמח זה יכול לבצע הפריה עצמית, כלומר האבקנים של פרח אחד יכולים להאביק את אותו הפרח שייצר אותם.

באחד הניסויים, מדענים בחנו למשך כמה דורות שינויים אפיגנטיים מחזיקים מעמד. הם הכליאו בין שני צמחי תודרנית לבנה שהיו להם רצפי דנ''א זהים, אך אפיגנומים שונים (איור 3). את הצמחים שנוצרו על ידי ההכלאה הזו, המדענים הפרו בהפריה עצמית במשך דורות רבים. לאחר עשרה דורות, ההבדלים האפיגנטיים עדיין היו נוכחים! כמו כן שינויים אפיגנטיים שעברו בתורשה גרמו לצמחים להיבדל זה מזה בתכונות מסוימות. לדוגמה, חלק מהצמחים היו גבוהים יותר, פרחו מוקדם יותר, או היו עמידים יותר למלח באדמה [4, 3]. מתוצאות הניסוי הזה וניסויים דומים, מדענים סבורים שאפיגנטיקה חשובה למגוון של צמחים, ולאבולוציה שלהם. הידע הזה יכול לשמש אותנו ליצירת יבולים טובים יותר!

מחקרים אפיגנטיים – הלכה למעשה

למחקרים אפיגנטיים יש יישומים רבים. הם מסבירים וריאציות שונות בין אורגניזמים והתגובות שליהם לסביבה; מסייעים לנו להבין כיצד הטבע משפיע על שונות בצורה ובהתנהגות ומסבירים כיצד השינויים האלה מועברים מדור אחד לדור הבא.

כעת אתם יודעים שאפיגנטיקה יכולה להסביר כיצד חלקי הגוף שלנו שונים כל כך זה מזה. אפיגנטיקה עשויה לסייע לחזות את ההשפעה של מזג האוויר על תפוקת יבולים. מכליאי צמחים יכולים להשתמש בידע מאפיגנטיקה כדי לפתח מגווני יבולים שעמידים יותר לתנאי סטרס. אפיגנטיקה מאפשרת להסביר את מקורם של סוגי סרטן מסוימים, גדילתם והתפשטותם. אפיגנטיקה של סרטן יכולה לשפר אבחונים של המחלה לסוגיה, וטיפולים בה. תחום מחקר זה יכול גם להציע תובנות לגבי האופן שבו אנשים שחולים במחלות מסוימות מגיבים אחרת לאותו טיפול. מספר היישומים של אפיגנטיקה גדל כל הזמן, והוא צפוי להמשיך ולהשפיע על חיינו בהרבה דרכים מועילות!

מילון מונחים

היסטונים (Histones): ↑ חלבונים שעל גביהם נארז ומאורגן הדנ''א בתוך גרעיני התאים.

נוקלאוזום (Nucleosome): ↑ חלק בדנ''א שכרוך סביב לשמונה היסטונים.

כרומטין (Chromatin): ↑ מבנה שבנוי מדנ''א ומחלבונים, ומאפשר לדנ''א להיות ארוז בתוך הגרעין.

אפיגנטיקה (Epigenetics): ↑ חֵקֶר של שינויים בדנ''א שאינם מְעָרְבִים שינויים ברצף הדנ''א.

אפיגנום (Epigenome): ↑ התיאור השלם של כל השינויים האפיגנטיים של דנ''א ושל היסטונים בתוך גֶּנוֹם של אורגניזם.

שינויים אפיגנטיים (Epigenetic Modifications): ↑ תוספות הפיכות של קבוצות כימיות על גבי הדנ''א או על גבי ההיסטונים. שינויים אלה יכולים להיות מועברים לדור הבא.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

המחברים רוצים להודות ל- Alexander von Humboldt – Stiftung מבון, גרמניה, עבור תמיכתו הכספית דרך מענק המחקר שניתן ל-M-CC.