תַקצִיר
האם אי פעם דמיינתם את עצמכם בתור דמות-מיני של לגו®? זה די מגניב, נכון?! אולם כעת, במקום לדמיין את עצמכם כאסטרונאוט או גיבור-על, נסו לדמיין את גופכם נבנה באופן מיניאטורי מלגו® – לְבֵנָה אחת עבור כל אחד מאיבריכם. נשמע מוזר? בואו נסביר מדוע גרסת המיני לגו® של עצמכם יכולה להיות שימושית ביותר ולהפוך למציאות בעתיד. טכנולוגיה כזו עשויה לתרום לסיום השימוש בניסויים על בעלי חיים, ולסייע לרופאים שלכם להבין את מחלותיכם. אנו משתמשים בתאים של אנשים ובמשטחי פלסטיק קטנים כדי לבנות מיני-איברים בגודל של לבני לגו® קטנות, כמו למשל לב פועם או רקמת שומן שאוגרת אנרגיה. באופן דומה למשחק בלגו®, אנו גם יכולים לחבּר לבני-איברים שונות במטרה לחקור כיצד הן ''מדברות'' זו עם זו ופועלות יחד. במאמר הזה, נספר לכם כיצד הטכנולוגיה פועלת, ומדוע היא טובה הרבה יותר מאשר ניסויים בחיות.
איברים בנויים מיחידות פונקציונליות
גופכם מלא באיברים, כמו למשל הלב או העיניים. כל איבר מתמחה בתפקוד אחר: הלב שלכם מפמפם דם דרך גופכם, והעיניים מאפשרות לכם לראות מה קורה סביבכם. כמעט כל האיברים שלכם מכילים הרבה חלקים קטנים יותר שנקראים יחידות פונקציונליות (יחידות תפקודיות). יחידות אלו בנויות מסוגים שונים של תאים שמאומנים היטב לביצוע המטלות המיועדות להם. אם נשתמש בדוגמה של הלב, היחידה התפקודית שלו היא סיב שמורכב מכמה תאי שריר שמתכווצים באופן קצבי. על ידי כריכת מספר רב של סיבים יחד, הלב יכול לפמפם דם ברחבי הגוף כולו. הודות לתגליות חדשות ולטכנולוגיות חדשניות, אפשרי כעת לגדל את היחידות התפקודיות האלה בתור מיני-איברים מחוץ לגוף, בלי צורך לחתוך אף אחד על מנת להוציא דגימה מתאי שריר הלב!
איבר-על-צ'יפ – יחידות איברים תפקודיות מחוץ לגוף האדם
לפני מספר שנים, מדענים מצאו דרך להנחות תאי עור (שמתמחים בחישָׁה של סביבתכם ומגינים עליכם מפני נזק) לוותר על התמחותם ולהפוך חזרה לתאים שדומים לאלה שנמצאים אצל עֻבָּרִים, הנקראים תאי גזע. מדענים אחרים הצליחו לגרום לתאי גזע להתמחות שוב, ואפילו להפוך לסוגי תאים שאינם תאי עור. לפיכך, כעת ניתן להתמיר את תאי העור לכל סוג של תא, למשל לתא שריר הלב1.
אולם, גידול התאים המתמחים האלה לבדם מחוץ לגוף, או in vitro (שפירושו בלטינית - ''בזכוכית''), עשוי שלא להיות נוח במיוחד. בגוף, זרימת הדם ומגע עם תאים ואיברים אחרים הם המפתח לשמירה על תאים בריאים ותפקודיים. במטרה לגרום לתאי in virto לחוש בנוח יותר, מדענים המציאו טכנולוגיה של איבר-על-צ'יפ (Organ-on-chip). אל תתנו למונח ''צ'יפ'' לבלבל אתכם – אלה אינם צ'יפים של מחשב, אך הם בעלי גודל דומה ומיוצרים בשיטות דומות (איור 1). לבני איבר-על-צ'יפ מורכבות מפולימרים (בדומה לפלסטיק), והן בדרך כלל לא גדולות יותר מלבנת לגו®. הן מכילות הרבה תעלות וחדרים קטנים, כמו בית עם חדרים ומסדרונות. מאחר שהתעלות והחדרים האלה קטנים כל כך, ומאחר שנוזלים וגזים זורמים דרכם, לבני הפולימר נקראות פלטפורמה מיקרו-פלוּאידית. החדרים הקטנים מספקים סביבה נוחה לתאים, מה שמסייע להם לשכוח שהם כבר לא נמצאים בגוף. התאים יכולים לארגן את עצמם במערך שבו הם מורגלים, ולתקשר עם התאים השכנים, באופן דומה לְמָה שהיו עושים בגוף האדם, וליצור מִינִי-איברים, או יחידות תפקודיות (איור 1B). ברגע שהשתקעו, התאים ניזונים באופן רציף מסוכרים וחומרי הזנה אחרים שמומסים בנוזל שזורם דרך התעלות ליד החדרים שלהם, בדומה לדם שזורם בוורידים (איור 1C). חומרי המזון יכולים לעבור דרך נקבוביות זעירות בין התעלות והחדרים, בעוד שהתאים לא יכולים לברוח מהחדרים. באופן דומה, הזרימה מסיעה הלאה ומסלקת את תוצרי הפסולת של התאים וחומרים מעבירי מסרים (מולקולות-שליח).
- איור 1 - דוגמה לאיבר-על-צ'יפ.
- (A) איבר-על-צ'יפ נקרא ''צ'יפ'' מאחר שהוא בערך באותו הגודל של צ'יפ מחשב, ומיוצר באותן שיטות. (B) איבר-על-צ'יפ הוא בגודל של לבנת לגו® קטנה. הוא מכיל תעלות, חדרים ונקודות כניסה. לצ'יפ יש שכבות רבות. כאן, השכבות התחתונה והעליונה מחזיקות ביניהן ממברנה. (C) החדרים בשכבה התחתונה יכילו תאים. לתאים מסופקים באופן שוטף חומרי מזון מהתעלה שלמעלה. תוצרי הפסולת ומולקולות השליח מהתאים מוסעים החוצה עם הזרימה. ניתן לראות את התאים באמצעות מיקרוסקופ, דרך חלון זעיר בחלק התחתון של הצ'יפ.
המעבדה שלנו עבדה על מזעור רקמות שומן ולב [3 ,2]. פיתחנו גם גרסאות מיניאטוריות של עין ושל לבלב, ואם היינו אוספים את לבני האיבר-על-צ'יפ ממעבדות אחרות ברחבי העולם, היינו מקבלים אוסף יפה של כמעט כל האיברים בגוף האדם.
דוגמאות לאיבר-על-צ'יפ: לב ושומן
כדי למקסם את ביצועיו, לכל איבר יש צרכים משלו. לכן, צ'יפ שמאכלס תאי שריר לב נראה שונה מאוד מצ'יפ שמאכלס סוגי תאים אחרים. תאי שריר הלב הם מוארכים ומסודרים זה לצד זה. בחלל בצורת עצם של כלב, הם יכולים ליצור סיב שריר אמיתי ולהגיע לכוח מקסימלי בכל פעימת לב (איור 2A ווידיאו בהפניה [3]).
רקמת השומן בגופכם, שנקראת גם רקמה אדיפּוֹזית, מאחסנת אנרגיה או משחררת אנרגיה ומאותת למוחכם אם אתם רעבים או אם אכלתם מספיק. שומן הוא גם איבר. תאי השומן שלכם הם עגולים ועצומים. הם מאחסנים אנרגיה מהמזון שאתם אוכלים. כאשר איבר אחר זקוק לאנרגיה, לדוגמה בין ארוחות, תאי השומן משחררים אותה, במטרה לוודא שלגופכם תמיד תהיה מספיק אנרגיה. מאחר שתאי השומן לא אוהבים קצוות חדים, הם מרגישים הכי בנוח בחדרים בצורת גלילים ללא קצוות כלל (איור 2B ווידאו 1).
מצ'יפים חד-איבריים לצ'יפים רב-איבריים
למרות הצרכים האינדיבידואליים שלהם, כל איבר תלוי באיברים האחרים כדי למקסם את ביצועיו: הלב זקוק לאנרגיה שמסופקת על ידי רקמת השומן בין ארוחות, בעוד שרקמת השומן תלויה בלב שיפמפם דם ויספק לה חומרי הזנה רעננים וחמצן. כל האיברים מְתַקְשְׁרִים זה עם זה באמצעות מולקולות שליח. בדומה לחומרי הזנה וחמצן, השליחים האלה ''מטיילים'' דרך מחזור הדם. אם כן, כאשר מקשרים בין שתי לבני איבר-על-צ'יפ באמצעות לבנה מְחַבֶּרת, מתקבלת תעלת דם משותפת (איור 3). אז, האיברים יכולים ''לדבר'' זה עם זה. לדוגמה, מולקולות השליח שהלב שולח לשומן עשויות לבקש ''שלח עוד דלק''. החיבור של לבני איבר-על-צ'יפ בודדות יחד נקרא צ'יפ רב-איברי (multi-organ chip). באמצעות חיבורים דמויי לגו®, אין מגבלות לסוג האיברים שניתן לְקַשֵּׁר, או לכמותם .[5 ,4] צ'יפים רב-איבריים שעושים אינטגרציה לגרסאות מִינִי של כל האיברים העיקריים, בסופו של דבר ישרתו בתור גרסת מיני לגו® של בן אדם.
- איור 3 - בניית מיני-אדם באמצעות משחק בלגו®.
- באמצעות לבנת חיבור, אנו יכולים לחבר בין שתי לבני איבר-על-צ'יפ באופן דומה ללגו®; לדוגמה, צ'יפ 1 יכול לאכלס רקמת שומן וצ'יפ 2 יכול לאחסן את הלב. אחרי החיבור, שני הצ'יפים חולקים את אותו הנוזל דמוי הדם ויכולים לתקשר זה עם זה באמצעות מולקולות שליח.
שימושים שונים בטכנולוגיית איבר-על-צ'יפ
אם כן, מדוע שנזדקק לטכנולוגית איבר-על-צ'יפ? אחד היישומים החשובים ביותר לאיבר-על-צ'יפ הוא פיתוח של תרופות חדשות. כיום, משתמשים בחיות במטרה לבחון אם תרופה פועלת, או אם היא מסוכנת מדי לשימוש בבני אדם. ניסויים על בעלי-חיים הם בעייתיים מבחינה אתית, ויותר מכך, עכברים אינם זהים לבני אדם. אף על פי שחלק מתהליכי הגוף הבסיסיים עשויים להיות דומים, תהליכים רבים שונים מאוד בין בני אדם למכרסמים. ליבו של עכבר, לדוגמה, פועם 840-330 פעמים בדקה, בעוד שליבו של אדם בדרך כלל פועם 100-70 פעמים בדקה. מאחר שהעכבר והאדם כל כך שונים, תרופה פוטנציאלית יכולה להיות בטוחה ויעילה עבור עכברים, אולם מאוחר יותר עלולה להתגלות כרעילה או בלתי יעילה עבור בני אדם. אם נשתמש במערכות איבר-על-צ'יפ, נוכל להוסיף תרופה לנוזל דמוי-דם הזורם בצ'יפ, ואז לחקור אם התרופה פועלת ו/או אם היא מזיקה. על ידי כך, כבר לא נצטרך להשתמש בחיות מעבדה לצורך בדיקת בטיחותה של תרופה.
השלב הבא של שימוש באיבר-על-צ'יפ יכול לשמש למציאת התרופות הטובות ביותר לכל אדם באופן פרטי. אנו שונים זה מזה באופן שבו גופנו מתמודד עם מחלות ומגיב לתרופות. תרופות מסוימות במינונים מסוימים עשויות לסייע לכם לטפל במחלה, אך אין זה אומר בהכרח שהן תסייענה גם לחבריכם. בעתיד, ייתכן שתהיו מסוגלים לתרום תאים ללא כאב כדי לבנות איבר-על-צ'יפ שייצג אתכם, ולבחון כיצד תרופה תשפיע עליכם באופן אישי. תחום המחקר הזה נקרא רפואה מותאמת אישית.
מסקנות
טכנולוגיית איבר-על-צ'יפ נהפכה לכלי משמעותי בשנים האחרונות. באמצעות שימוש בהנדסה מודרנית ובסוגים חדשים של חומרים, חוקרים יוצרים בתים מלאכותיים עבור תאים שגורמים לתאים להרגיש ולהתנהג כמעט כאילו הם נמצאים בגוף אנושי. באמצעות שילוב בין טכנולוגיית איבר-על-צ'יפ לבין פיתוחים חדשים בטכנולוגיה של תאי גזע, אפשר ליצור מִינִי-איברים מכל פרט, לדוגמה מכם. בקרוב, טכנולוגיית איבר-על-צ'יפ צפויה לסייע לנו להבין טוב יותר מחלות, ליצור תרופות חדשות בטוחות וזולות יותר, ותאפשר לספּק לכל מטופל טיפול מתאים ומותאם אישית.
מילון מונחים
תאי גזע (Stem Cells): ↑ תאים מיוחדים מאוד שיכולים לשכפל את עצמם אינסוף פעמים, ולהשתנות לכל סוג תא אחר בגופכם (תהליך השינוי נקרא התמיינות ובסופו מתקבל תא מתמחה)1.
פולימר (Polymer): ↑ מולקולה ענקית שהיא שרשרת ארוכה שמכילה הרבה מולקולות קטנות זהות. פלסטיק הוא דוגמה לפולימר.
פלטפורמה מיקרו-פלואידית (Microfluidic Platform): ↑ לבנה פולימרית עם תעלות קטנות (בעובי של שערה בודדת, ואף דקות יותר) וחללים שדרכם ניתן להזרים נוזל או גז.
תאי שריר הלב (Cardiomyocytes): ↑ סוג תא מתמחה ברקמת שריר הלב. תאים אלה הם מאורכים ויכולים למשוך זה את זה כדי לגרום ללב לפעום.
תאי שומן (Adipocytes): ↑ סוג תא מתמחה ברקמת שומן. תאים אלה הם עגולים וענקיים, והם מאחסנים אנרגיה או משחררים אנרגיה מהמזון שאתם אוכלים.
וידיאו 1 (Video 1): ↑ תאי שומן אוגרים שומן (צבוע בצבע ירוק) כאשר מזון נמצא בשפע, ומשחררים אותו כאשר אספקת המזון מפסיקה.
רפואה מותאמת אישית (Personalized Medicine): ↑ מאחר שכל אדם הוא ייחודי, לעיתים קרובות תרופות פועלות אחרת בקרב מטופלים שונים. במטרה להעניק לכל מטופל את הטיפול המיטבי, חוקרים מנסים ליצור תרופות מותאמות אישית, מסוימות לכל אדם.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
הערת שוליים
1. ↑אם ברצונכם ללמוד כיצד השיטה הזו פועלת, קראו את מאמר פרונטירז-מדע לצעירים שמסביר על תאי גזע בפירוט רב יותר [1].
מקורות
[1] ↑ Luk, F., Eggenhofer, E., Dahlke, M., and Hoogduijn, M. 2017. The use of stem cells for treatment of diseases. Front. Young Minds 5:9. doi: 10.3389/frym.2017.00009
[2] ↑ Schneider, O., Zeifang, L., Fuchs, S., Sailer, C., and Loskill, P. 2019. User-friendly and parallelized generation of human induced pluripotent stem cell-derived microtissues in a centrifugal heart-on-a-chip. Tissue Eng. A 25:786–98. doi: 10.1089/ten.TEA.2019.0002
[3] ↑ Rogal, J., Binder, C., Kromidas, E., Roosz, J., Probst, C., Schneider, S., et al. 2020. WAT-on-a-chip integrating human mature white adipocytes for mechanistic research and pharmaceutical applications. Sci. Rep. 10:66. doi: 10.1038/s41598-020-63710-4
[4] ↑ Loskill, P., Marcus, S. G., Mathur, A., Reese, W. M., and Healy, K. E. 2015. μOrgano: a Lego®-like plug & play system for modular multi-organ-chips. PLoS ONE 10:e0139587. doi: 10.1371/journal.pone.0139587
[5] ↑ Rogal, J., Probst, C., and Loskill, P. 2017. Integration concepts for multi-organ chips: how to maintain flexibility?! Future Sci. OA 3:FSO180. doi: 10.4155/fsoa-2016-0092