תַקצִיר
גם לחיידקים יש חיי חֶבְרָה. הם משוחחים זה עם זה על-ידי הפרשת חומרים כימיים פשוטים. מנגנון זה נקרא ”חִישַׁת מִנְיָן“. כאשר החיידקים מתרבים בגוף שלכם וכמות החומרים הכימיים המופרשים בחישת המניין מגיעה לרמה מסוימת, אתם מתחילים להרגיש חולים. ישנם סוגים אחרים של מולקולות היכולות לחסום את המנגנון הזה ונקראות ”גורמי רְוָיַת מִנְיָן“ (QQAs). אנו רוצים ליצור תרופות חדשות שפועלות כמו QQAs. במאמר זה מתואר איך אנו מבוֹדְדִים מולקולה חדשה מספוֹג ים. מולקולה זו הנקראת פלאקוֹפוּראנוֹלקטוֹן (Plakofuranolactone) פועלת כמו QQA.
האם ידעתם שיש תרופות שמקורן בַּיָּם?
סְפוֹגִים, אַצּוֹת ויצורים ימיים אחרים מייצרים סוגים רבים של מולקולות. מדענים יכולים להשתמש במולקולות האלה ליצירת סוגים חדשים של תרופות. קבוצת המחקר שלנו חוקרת את המולקולות שמייצרים ספוגים החיים באוקיאנוס. אנו מקווים להשתמש במולקולות האלה לייצור תרופות חדשות נגד מחלות חיידקיות נפוצות או נגד זיהומים חיידקיים. בדרך כלל אנו נלחמים בחיידקים על-ידי נטילת תרופות שהן תרכובות אנטי-חיידקיוֹת הנקראות גם חומרים אנטיביוטיים. חומרים אנטיביוטיים פועלים על-ידי הֶרֶג החיידקים שמדביקים אותנו ושגורמים לנו להרגיש חולים.
מדוע אנו מחפשים אחר תרופות חדשות למלחמה בחיידקים?
כפי שאתם אולי יודעים משיעורי מדע, חיידקים רבים חיים בתוך הגוף שלכם ועליו במצב רגיל. למשל, סוגים שונים של חיידקים שחיים במעיים מסייעים לעיכול מזון ולשמירה על בריאות תקינה. כאשר אנו נוטלים חומרים אנטיביוטיים למלחמה בזיהום חיידקי (חיידק הגורם למחלה בגוף נקרא פתוגן), החומר האנטיביוטי יהרוג הן את החיידק ה”טוב“ שבגוף הן את החיידק הפתוגני. המוות של החיידק ה”טוב“ גורם לבעיות מעיים אצל חלק מהאנשים. נוסף על כך חיידקים מסוימים עלולים להפוך עמידים לחומרים אנטיביוטיים, כלומר החומרים האנטיביוטיים כבר לא יהרגו אותם. כתוצאה מכך ישנם כמה זיהומים חיידקיים מסוכנים מאוד שאי אפשר לְרַפְּאָם בעזרת חומרים אנטיביוטיים. לכן, אנו רוצים לחפש דרך חדשה למלחמה במחלות חיידקיות.
כיצד חיפשנו אחר תרופה חדשה מספוגים ימיים?
ספוגים ימיים הם בעלי חיים חסרי חוליות הניזונים על-ידי סינון המים. ביצענו כמה שלבים במטרה למצוא תרופה חדשה מהספוגים.
השלבים
איסוף
אספנו דוגמאות קטנות מספוגים ימיים רבּים ושונים בזמן שצללנו לאורך החופים הקריביים והאינדונזיים, מכלי שיט מדעי. הספוגים אינם סובלים כאשר לוקחים מהם דוגמאות – הם גדלים מחדש בקלות.
מיצוי
דוגמאות הספוגים הימיים אוחסנו בהקפאה עד שחזרנו למעבדה. אז, טיפלנו בדוגמאות בעזרת כמה חומרים כימיים נוזליים (הנקראים מֵמֵסִים) כדי להוציא את כל החומרים הנמצאים בחתיכות הספוג. התהליך נקרא ”מיצוי“ (איור 1). אם תביטו באיור 1 תראו את פרטי התהליך.
- איור 1 - תהליך ההפרדה והניקוי של פלאקוֹפוּראנוֹלקטוֹן.
- 1. איסוף ספוגים; 2. מיצוי דוגמאות הספוגים בעזרת ממסים שונים; 3. הפרדה וניקוי של תערובת התרכובות שמוצו לקבלת תרכובות טהורות; 4. קביעת המבנה של התרכובת הטהורה; 5. הכנת תרופה חדשה מהתרכובת החדשה; 6. בחינת הפעילות של התרופה החדשה; 7. התרופה החדשה מושלמת ואפשר להשתמש בה כדי לעזור לאנשים להילחם בזיהומים חיידקיים. Collection = איסוף Extraction = מיצוי Purification = הפרדה וניקוי Structural identification = קביעת מבנה Potential new drug = תרופה חדשה פוטנציאלית Testing = בחינה Drugs = תרופות.
אחרי המיצוי הייתה בידינו תערובת של כל החומרים הקיימים בספוג.
הפרדה וניקוי
אחר כך, הפרדנו זה מזה את החומרים שבתערובת שהתקבלה מהמיצוי, לקבלת הרבה תרכובות טהורות. שלב זה הנקרא הפרדה וניקוי נעשה בשיטה הנקראת ”כרוֹמטוֹגרפיה“ (Chromatography), שבּה צינור זכוכית (קוֹלוֹנָה) ממולא בחומר מוצק דמוי ג’ל. מכניסים את תערובת החומרים שקיבלנו מהמיצוי לתוך הקולונה. אחר כך מעבירים דרכה כמה ממסים ואוספים מִקְטָעִים אחדים. מקטעים אלה מכילים את החומרים הטהורים שהופרדו זה מזה, ואלו הן התרכובות הטהורות.
קביעת מבנה
בעזרת שיטה מדעית אחרת הנקראת ניתוח ספקטרוֹסקוֹפיה (Spectroscopic analysis) הצלחנו לפענח את המבנה הכימי של התרכובת הטהורה שקיבלנו לאחר ההפרדה והניקוי. חיברנו יחד את כל הנתונים, כמו חתיכות של פאזל, לקביעת מבנה התרכובת. נתנו לה את השם פלאקוֹפוּראנוֹלקטוֹן, והמבנה הכימי שלה מוצג באיור 2.
- איור 2 - המבנה של המולקולה פלאקוֹפוּראנוֹלקטוֹן C מייצג פחמן H מייצג מימן N מייצג חנקן O מייצג חמצן.
חישת מניין ורוויית מניין
חיידקים יכולים לתקשר זה עם זה. הם עושים זאת על-ידי הפרשת מולקולות פשוטות מאוד שחיידקים אחרים מזהים. תהליך זה נקרא חישת מניין. כאשר בגוף יש כמות גדולה של חיידקים פתוגניים יהיה ריכוז גבוה של מולקולות שהופרשו בחישת המניין. כאשר ריכוז המולקולות האלה גבוה דַּיּוֹ, אנו מתחילים להרגיש חולים (איור 3). כמה חומרים מעניינים יכולים לחסום את פעולת חישת המניין, להפוך בכך את החיידקים הפתוגניים לפּחות מסוכנים ולעזור לנו לא לחלות. חומרים אלה נקראים גורמי רוויית מניין (QQAs).
- איור 3 - תקשורת בין חיידקים.
- שיטת חישת המניין מאפשרת לחיידקים לתקשר בעזרת מולקולות קטנות. כאשר החיידקים מְתַקְשְׁרִים זה עם זה הם יוצרים מֶסֶר הגורם לנו להתחיל להרגיש חולים.
נתנו את דעתנו לעובדה שיש צורך בתרופות חדשות למלחמה בחיידקים פתוגניים מסוימים, במיוחד אלה שהפכו להיות עמידים לחומרים אנטיביוטיים, ולכן החלטנו לחקור את הפעילוּת של החומר פלאקוֹפוּראנוֹלקטון, כדי לבדוק אם הוא יכול להיות QQA. פלאקוֹפוּראנוֹלקטון דומה מאוד, אבל לא זהה [1], לחומר כימי שחיידק מסוכן מאוד הנקרא פסאוּדוֹמוֹנס אאוּרוגינוֹסה (Pseudomonas aeruginosa) משתמש בו במטרה לתקשר וליצור רשת חברתית של חיידקים המסוגלים לפעול יחד כדי לתקוף את האויב (במקרה זה, הגוף שלכם). בעזרת בדיקת מעבדה הצלחנו להראות שהחומר פלאקוֹפוּראנוֹלקטון חוסם את מנגנון חישת המניין של פסאודומונס אאורוגינוסה, ובכך מפחית את מידת אלימותו של החיידק.
האם יצרנו תרופה חדשה?
עדיין לא. העבודה שתיארנו היא רק הצעד הראשון בתהליך ארוך מאוד. כעת, ישתמשו בחומר פלאקוֹפוּראנוֹלקטון לתכנון סוג חדש של תרופות שמפחיתות את האלימות של חיידקים. השלב הבא בעבודה זו הוא להבין איך פלאקוֹפוּראנוֹלקטון פועל בתוך תא החיידק.
מסקנות
גם לחיידקים יש חיי חֶבְרָה. הם יכולים לתקשר זה עם זה בעזרת מולקולות קטנות שהן השׂפה שלהם. מצאנו דרך לחסום את התקשורת הזו בחיידק הפתוגני פסאודומונס אאורוגינוסה, ולהפחית את אלימותו. העבודה שביצענו פורצת דרך לסוג חדש של תרופות שיפחיתו אלימות של חיידקים, וכך יהפכו אותם לפּחות מסוכנים במקום להרוג אותם. בעתיד, סוג זה של תרופות יוכל למנוע את מותם של אנשים רבּים מזיהומים חיידקיים שכיום אין להם מרפא.
מילון מונחים
תרכובות אנטי-חיידקיות (Antimicrobial compounds): ↑ מולקולות המסוגלות להרוג חיידקים או לעצור את רִיבּוּיָם.
הפרדה וניקוי (Purification): ↑ הפרדה בין תרכובות המצויות יחד בתערובת.
חישת מניין (Quorum sensing): ↑ מנגנון תקשורת בין חיידקים.
גורמי רוויית מניין (QQA, Quorum quenching agents): ↑ מולקולות המסוגלות לעצור את התקשורת בין החיידקים.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
מקורות
[1] ↑ Costantino, V., Della Sala, G., Saurav, K., Teta, R., Bar-Shalom, R., Mangoni, A., et al. 2017. Plakofuranolactone as a quorum quenching agent from the Indonesian Sponge Plakortis cf. lita. Mar. Drugs 15:59. doi: 10.3390/md15030059