Frontiers for Young Minds

Frontiers for Young Minds
תפריט
רעיון מרכזי פורסם: 8 בפברואר, 2019

מדוע הכבד כה מדהים?

תַקצִיר

הכבד הוא איבר הַמְּבַצֵּעַ תפקידים חשובים רבּים בגוף. אולם אם תתבוננו בו מבעד למיקרוסקופ תראו שהוא שקט מאוד, שֶׁכֵּן רוב תָּאֵי הכבד נותרים במצב של אי-חלוקה (מצב הַמְּכֻנֶּה “שקט”). היות שהכבד חשוב כל כך, הוענקה לו יכולת אדירה לסבול כמה סוגים שונים של נזק. אחרי פציעה או נזק אחר, כל תאי הכבד משתנים ומתחלקים עד שהכבד חוזר לגודלו הרגיל. תהליך מעניין זה ידוע כהתחדשות של הכבד (רֶגֶנֶרַצְיָה). אם הנזק לכבד חמוּר כל כך שהכבד אינו יכול להתחדש, ייתכן שהאדם יצטרך כבד חדש, כלומר: השתלת כבד. כיום, יותר מ־15,000 בני אדם בארצות הברית מחכים להשתלות כבד. הודות ליכולתו של הכבד להתחדש, גם תורם חי יכול לתרום כבד.

מבנה הכבד ותפקידיו

הכבד הוא האיבר הגדול ביותר הממוקם בבטן. בבני אדם הוא שוקל כ־1.5 ק“ג ומסודר במִקְטָעִים הנקראים אֻנּוֹת [1]. הכבד הוא כמו מפעל גדול שבו מולקולות אחדות נוצרות ואחרות מושמדות, במטרה לְסַפֵּק לגוף את האנרגיה שהוא זקוק לה כדי לפעול. הכבד יכול לאחסן אנרגיה, ולהשתמש בה במשך תקופות צום ארוכות או כאשר אנו ישנים. הכבד יכול להיפטר מחומרים רעילים בגוף כגון אלכוהול, תרופות או סמים, באמצעות ייצור חומר שנקרא מָרָה (תהליך זה נקרא סילוּק רעלים). הַמָּרָה היא סוג של מיץ הַמְּתַפְקֵד כתכשיר ניקוי אשר מְפָרֵק חומרים מסוימים ומעכל שומנים. היות שאי אפשר לערבב מים ושמן, הכבד משתמש במרה כדי ללכוד טיפות שומן ב”בועה“. מבנה הבועות מאפשר להן לנוע בסביבה המֵּימִית של הגוף. אחרי היווצרות המרה על-ידי הכבד, היא מועברת דרך כלי דם קטנים (נִימֵי המרה), לאיבר סמוך הנקרא כיס המרה, ומשם למעי, שבו חומרי ההזנה נספגים, ואז המרה חוזרת לכבד. מסלול תנועתה של המרה מהכבד למעי נקרא דרכי המרה. נוסף על כך הכבד פועל כחלק ממערכת החיסון שֶׁכֵּן הוא מסייע לגוף להילחם ביצורים זיהומיים. כדי לבצע את המשימות המורכבות האלה, הכבד צריך להכיל כמה סוגים של תאים (איור 1). במבט ראשון, לכבד יש צבע אדום עמוק כי הוא מכיל כלי דם רבים המובילים דם מהמעיים, מהטחול ומהלבלב. תאי הכבד הנפוצים והגדולים ביותר נקראים הֶפָּטוֺציטים (Hepatocytes), שהם התאים המייצרים מולקולות מסוימות והורסים מולקולות אחרות כדי להעניק לגוף אנרגיה. תאים אחרים מסייעים לכבד לפעול. תאי קופפר (Kupffer cells) הם התאים ה”שומרים“ של הכבד, שבולעים חיידקים זרים. תאים סטלט הפאטיים (Hepatic stellate cells) דמוּיי הכוכב, מאחסנים ויטמין A הנראה כמו טיפות בהירות בתוך תאים אלה. תאים אלה גם עוזרים לייצר חלבונים אשר בונים את מבנה הכבד. תאי אנדותל סינוסואידיליים (Sinusoidal endothelial cells) מכסים את שֶׁפַע כלי הדם של הכבד.

איור 1 - מבנה הכבד.
  • איור 1 - מבנה הכבד.
  • A. הכבד הוא האיבר הגדול ביותר בגוף וממוקם בבטן. בירוק מצוינת מערכת הצינורות (דרכי המרה) שבהם המרה זורמת מהכבד לכיס המרה, אחר כך המרה מגיעה למעי הדק, שם נספגים חומרי ההזנה. B. אם מתבוננים בחתך של הכבד מבעד למיקרוסקופ רואים שורות של התאים הנפוצים והגדולים ביותר – הֶפטוציטים. שימו לב שלכל הפטוציט יש תעלות קטנות שדרכן זורמת המרה בדרכּהּ מחוץ לכבד אל כיס המרה ואל המעי הדק. תאים חשובים נוספים הם תאי קופפר, שלהם תפקידי הגנה והם ממוקמים ברווחים שבין שורות ההפטוציטים, המצופות בשכבת תאי אנדותל סינוסואידליים. תאים סטלט הפאטיים ממוקמים במרווח הצר שבין ההפטוציטים לתאי האנדותל הסינוסואידליים. גם תאי דם אדומים מוצגים בין שכבות ההפטוציטים. Gallbladder = כיס המרה Small intestine = המעי הדק Sinusoidal endothelial cells = תאי אנדותל סינוסואידליים Bile canaliculi = נימי המרה Hepatocytes = הפטוציטים Hepatic stellate cells = תאים סטלט הפאטיים Sinusoid = סינוסואידים Kupffer cell = תאי קופפר.

בנקודה זו, אני מקווה שאתם מבינים כי הכבד הוא איבר חיוני – אף אחד אינו יכול לשרוד בלעדיו. לכבד יש מנגנונים מעניינים להגן על עצמו מפציעות וממחלות שונות.

מהי התחדשות של הכבד?

בתנאים רגילים, אנו אומרים שהכבד הוא איבר שקט. פירושו של דבר שאם מתבוננים בו מבעד למיקרוסקופ אפשר לראות רק תא אחד בשלב של חלוקה, מתוך אלפי תאים! אולם אם הכבד ניזוק פיזית (למשל פציעה) או כימית (בגלל סמים ואלכוהול) – הדבר גורם לתאים שלו לחלוקה ולגדילה. תופעה זו ידועה כרגנרציה (התחדשות) של הכבד, והיא אפילו מוזכרת במיתולוגיה היוונית. האגדה הנפוצה ביותר אשר מתייחסת לתופעה זו היא על פרומתיאוס, שגנב אש. העונש שלו היה להישאר אזוק בשלשלות בהרי קווקז, שם מלאך ניזון מהכבד שלו מדי יום ביומו.

אף שאנשים ידעו על רגנרציה של הכבד זמן רב, רק מתחילת המאה ה־20 התופעה נחקרה רשמית, ונמצא שהיא מתרחשת ביונקים. בשנת 1931, כדי לחקור את הרגנרציה של הכבד, ביצעו היגינס ואנדרסון ניסוי בחולדות, ובו שתי האונות הגדולות ביותר של הכבד הוסרו בזהירות רבה [2]. עבודה עם בעלי חיים כרוכה בשימוש בכלים נקיים, בהרדמה ובכבוד בטיפול. היות שבכבד יש הרבה כלי דם, כדי למנוע דימום כלי הדם העיקריים של הכבד נקשרו בחוט מיוחד. היגינס ואנדרסון גילו שהכבד של החולדות חזר לגודלו המקורי בתוך 7 ימים. אפילו כיום זו עדיין הדרך הנפוצה ביותר של מדענים לחקור את ההתחדשות של הכבד. בעזרת ניסויים מסוג זה אנו מסוגלים להבין אלה סוגים של גֶּנים, של הורמונים ושל חלבונים גורמי גידול משתתפים בתהליך ההתחדשות של הכבד.

אף שאנו קוראים לגידול מחדש של הכבד ”רגנרציה“, זה אינו באמת תיאור מדויק לְמָה שקורה. המונח ”רגנרציה“ מְתָאֵר תהליך שבו בעלי חיים יכולים להחליף את כל חלק הגוף. למשל, אם לטאה מאבדת את הזנב שלה בזמן שהיא בורחת מטוֹרף, הזנב שלה יגדל חזרה, בסופו של דבר. זה לא יכול לקרות בכבד – אם מישהו יאבד את כל הכבד שלו, הוא לא יוכל פשוט לגדל כבד חדש. אם כך, אף שנמשיך לקרוא לזה ”רגנרציה של הכבד“, המונח המתאים יותר לכך הוא יצירת יֶתֶר מְפַצָּה [3]. אף שמונח זה נשמע מסובך, פירושו למעשה עלייה בגודל של הכבד הנובעת מגידול במספר התאים. כדי שיוכלו להתחלק, תאי הכבד צריכים ”להתעורר“, תופעה שמדענים מתארים כ”שִׁפְעוּל“ של התאים. תהליך הרגנרציה של הכבד קורה בשלושה שלבים (איור 2). במהלך שלושת השלבים כל התאים פועלים כצוות וּמְתַקְשְׁרִים ביניהם. תקשורת זו היא שמוֹרה לתאי הכבד לצאת ממצבם השקט ולהתחיל להתחלק. דקות אחרי שהכבד מזהה נזק, גֶּנים בגרעין התא של תאי הכבד שולחים אותות להכנת התאים לחלוקה. שלב זה נקרא שלב הָאִתְחוּל. במהלך שלב הַהִתְרַבּוּת המהירה תאי הכבד מתחלקים. חלוקת התאים נמשכת עד שהכבד מגיע לגודלו המקורי. אז מגיע שלב הסיום, ותאי הכבד מפסיקים להתחלק. בזמן שכל זה קורה הכבד עדיין צריך לבצע את תפקידיו הרגילים – שמירה על בעל החיים חי ובריא.

איור 2 - שלבי תהליך ההתחדשות של הכבד.
  • איור 2 - שלבי תהליך ההתחדשות של הכבד.
  • A. תאי כבד הם בדרך כלל במצב שקט, כלומר הם לא מתחלקים, אבל אחרי פציעה הם משופעלים ומתחילה התחדשות של הכבד. תהליך ההתחדשות קורה בשלושה שלבים: אִתְחוּל, הִתְרַבּוּת מהירה וסיום. B. במהלך שלב האִתְחול התאים מתחילים להשתנות, ויש לזכור שמתקיימת תקשורת רציפה בין סוגי תאים שונים לכל אורך התהליך. C. במהלך שלב ההתרבות המהירה הדנ”א משוכפל ונוצרים יותר חלבונים; אז, תאי הכבד מתחלקים. D. כאשר הכבד מתקרב לגודלו ההתחלתי מופיעים אותות עצירה, המציינים את שלב הסיום, והתאים מפסיקים להתחלק. Physical/ chemical injury = פציעה פיזית/ כימית Initiation phase = שלב האִתְחוּל Vitamin A = ויטמין A DNA replication = שכפול דנ“א Cell division = חלוקת תא Proliferation phase = שלב ההתרבוּת המהירה Stop = עצירה Termination phase = שלב הסיום.

איך הכבד יודע מתי להפסיק לגדול? זו שאלה חשובה, ואפשר לומר שגודלו של הכבד הוא גורם חשוב מאוד. משקל הכבד הוא כ-3% ממשקל הגוף, ויחס זה נוטה להישאר קבוע, ללא קשר לגודל הגוף. אם אתם רוצים לדעת מהו גודלו של הכבד שלכם, פשוט תכפילו את משקל גופכם פי 0.03! אותו יחס קיים גם ביונקים אחרים. לכן, אם כלב קטן מקבל כבד של כלב גדול, הכבד יגדל לפי גודל גופו של הכלב הקטן. מדענים נתנו שֵׁם למערכת שמְוַסֶּתֶת את גודל הכבד – ”הֶפַּטוֹסְטָט“ (כמו ”תרמוסטט“, רק ”הפטו“, שפירושו כבד). באופן כללי, אנו יכולים לדמיין שההפטוסטט מכיל סדרת חלבונים ששולחים לַכָּבֵד אותות עצירה כדי שיפסיק לגדול. שימו לב שלחלבוני העצירה יש השפעה הפוכה מהַשְׁפָּעַת החלבונים שבשלב האִתְחול (אלה שנותנים את ההוראה להתחלק). מדענים עדיין צריכים לחקור יותר כדי להבין כיצד ההפטוסטט מְוַסֵּת, ומהם הגורמים שמשפיעים עליו.

מדוע המידע על ההתחדשות של הכבד שימושי?

מידע רב שמתגלה על-ידי מדענים יכול לשמש לפתרון בעיות מסוימות בטווח הקצר או הארוך. היות שההתחדשות של הכבד מעורבת בגידול מבוקר היטב, אנו יכולים להשתמש בַּיֶּדַע על ההתחדשות של הכבד כדי לעזור לנו להבין סוגי גידול אחרים, למשל הגידול הבלתי מבוקר אשר מתרחש בתאים סרטניים.

ייתכן כי רופאים יוכלו להשתמש בידע על ההתחדשות של הכבד כדי לעזור לאנשים שיש להם מחלות או פציעות בכבד, מֵעֵבֶר ליכולתו של הכבד להתחדש. במקרים קיצוניים, אנשים אלה יזדקקו להשתלת כבד. אפשר להשיג כבדים שלמים או חלקים של כבד מתורמים מתים, ולהשתיל אותם במטופלים. אבל, עכשיו כשיודעים על יכולת ההתחדשות של הכבד, אפשר להבין מדוע גם אדם חי ובריא יכול לתרום חתיכה מהכבד שלו למישהו שזקוק להשתלה. הכבד של התורם יגדל חזרה! אף שסוג זה של השתלה מתורם חי אפשרי, אין מספיק תורמים עבור המספר הגבוה כל כך של אנשים הזקוקים להשתלת כבד. כרגע, בארצות הברית כמעט 15,000 איש זקוקים לכבדים חדשים [4].

נוסף על כך מדענים פועלים לתכנון מִתְקָנִים שיעזרו לחולים בבעיות כבד מסוימות. מתקנים אלה יכולים לעזור זמנית לחולים בזמן שהם מחכים להשתלה, באופן דומה למכונות הדיאליזה שמשמשות לחולים הסובלים מאי־ספיקת כליות [5]. הנדסת רקמות היא ענף מדעי שעשוי לעזור לחולים שמחכים להשתלה. הנדסת רקמות עושה שימוש בשיטות מיוחדות ובחומרים מיוחדים, בניסיון לגדל כבדים במעבדה. בגלל חוסר בתורמים, כבדים אלה הגדלים במעבדה עשויים להיות מושתלים בחולים כדי לשפר את רקמות הכבד שניזוקו או להחליפן.

חלק עצום של המידע על ההתנהגות הביולוגית של תאי הכבד הושׂג במחקר על תופעת הרגנרציה של הכבד. בהתחשב בידע הזה, ובעובדה שתורמי הכבד מעטים, אסטרטגיה נוספת של הנדסת רקמות היא ”לְמַחְזֵר“ את הכבד כולו או חלק קטן ממנו. אפשר להשתמש בכבד של תורם מת, לאחר טיפול מיוחד הנקרא דה-סלוֹלריזציה. בתהליך זה כל התאים המקוריים מוּסָרִים על-ידי שטיפת כלי הדם של הכבד בתמיסה מיוחדת, עד שהוא נראה שקוף לחלוטין (איור 3). בתהליך זה המבנה התלת-ממדי (הפיגום) שתומך בתאים של הכבד נשמר היטב. ראו בתמונה את כלי הדם בפיגום של הכבד, אשר שְׁמוּרִים היטב (איור 3B). בדרך זו אפשר להכניס לכבד הנקי תאי כבד חדשים מאנשים או מבעלי חיים בריאים, ואחר כך להשתילוֹ [6]. תהליך זה נעשה בהצלחה בכמה מיני יונקים, אבל הוא מסובך. ניקוי כבד של חולדה נמשך 48 שעות, וניקוי כבד שלם של אדם עלול להימשך עד 6 שבועות! בעיה נוספת שיש לפתור לְאַחַר הדה-סלולריזציה, היא קַבָּלַת מספיק תאי כבד בריאים כדי למלא מחדש את הכבד הנקי. כיום, אפשרות אחרת שנחקרת היא ייצור תאי כבד מתאי גזע הממוקמים בתוך הכבד או מחוץ לו. אבל, זהו סיפור אחר.

איור 3 - מראֶה כבד של חולדה לפני  (A) ואחרי (B) ניקויו – סילוק כל התאים ממנו.
  • איור 3 - מראֶה כבד של חולדה לפני (A) ואחרי (B) ניקויו – סילוק כל התאים ממנו.
  • תמונת הדה-סלוֹלריזציה היא באדיבות ד”ר Alejandro Soto-Gutierrez.

מסקנות

המטרה של כתיבת מאמר זה היא לְיַדֵּעַ אנשים צעירים על אופן פעולתו של הכבד בגוף, ולתאר את יכולתו המדהימה להגיב לפציעות שונות. מטרה נוספת היא לְסַפֵּק יֶדַע על מחקר מדעי המתמקד בשיפור איכות החיים של אנשים הסובלים ממחלות כבד חמוּרוֹת. בעזרת מידע זה אני מקווה שאתם מבינים את תפקידו החיוני של הכבד שלכם למען בריאוּת גופכם, ואת חשיבוּת השמירה על הכבד לכל משך חייכם.

מילון מונחים

סילוּק רעלים (Detoxification): עיבוד של חומרים רעילים לצורך סילוקם מהגוף.

דרכי המרה (Biliary tree): מערכת צינורות שבהם זורמת המרה מהכבד אל כיס המרה.

איבר שקט (Quiescent): שלב שבו תאים אינם מתחלקים.

יצירת יֶתֶר מְפַצָּה (Compensatory hyperplasia): תהליך שבו הכבד, אחרי שניזוק, מְשַׁקֵּם את גודלו על-ידי הגדלת מספר תאי הכבד.

דה-סלוֹלריזציה (Decellularization): תהליך שמבוצע כדי להסיר את התאים מרקמה/ מאיבר, במטרה לְשַׁמֵּר את המבנה התלת-ממדי, שאותו אפשר למלא בתאים בריאים.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

הכותבת רוצה להודות לד"ר Alejandro Soto-Gutierrez, שעובד באוניברסיטת פיטסבורג, פנסילבניה, ארצות הברית, על כך ששיתף תמונה של כבד שעבר דה-סלוֹלריזציה, ולמר Patrick Weill, שעזר בעריכת השפה האנגלית.


מקורות

[1] Tsung, A., and Geller, D. A. 2011. Gross and cellular anatomy of the liver. In Molecular Pathology of Liver Diseases. ed. S. P. S. Monga. Pittsburgh, PA: Springer Science + Business Media, LLC. p. 3–6.

[2] Higgins, G. M., and Anderson, R. M. 1931. Experimental pathology of the liver. I. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal. Arch. Pathol. 12:186–202.

[3] Columbano, A., and Shinosuka, H. 1996. Liver regeneration versus direct hyperplasia. FASEB J. 10:1118–28.

[4] Website of the U.S. Department of Health and Human Services. Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN-HRSA). Available from: http://optn.transplant.hrsa.gov (accessed March 14, 2017).

[5] Lee, S. Y., Kim, H. J., and Choi, D. 2015. Cell sources, liver support systems and liver tissue engineering: alternatives to liver transplantation. Int. J. Stem Cells 8:36–47. doi: 10.15283/ijsc.2015.8.1.36

[6] Uygun, B. E., Soto-Gutierrez, A., Yagi, H., Izamis, M. L., Guzzardi, M. A., Shulman, C., et al. 2010. Organ reengineering through development of a transplantable recellularized liver graft using decellularized liver matrix. Nat. Med. 16:814–20. doi: 10.1038/nm.2170