רעיון מרכזי בריאות האדם פורסם: 30 במרץ, 2023

עמידוּת אנטי-מיקרובית: נשקים חזקים כנגד אויבים מסוכנים

תַקצִיר

האם חוויתם בעבר כאב גרון, שיעול, או חום? כולנו הרגשנו רע לפחות פעם אחת בחיינו! רופאים יסייעו לכם במצבים אלה על ידי רישום אנטיביוטיקות שיהרגו מיקרובים שאחראים לזיהום, במטרה להתגבר על הכאב, השיעול והחום. הודות לתרופות כמו אנטיביוטיקה, אנו יכולים להתאושש מהר ממחלות. לרוע המזל, כוחן יוצא הדופן של אנטיביוטיקות מאוים על ידי תופעה שנקראת עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית. מהי עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית ומה ניתן לעשות כדי לעצור אותה? במאמר הזה נתאר את התופעה, כיצד היא עשויה להתעורר וכיצד אנו יכולים לסייע למנוע אותה על ידי התחסנות.

לפני שנתחיל, נבהיר נקודה חשובה: מרבית המיקרובים, במיוחד חיידקים, הם חברים שלנו, חיים איתנו ובתוכנו, לדוגמה במעיים שלנו ועל גבי עורנו. למרות שהם קטנים, המיקרובים האלה עושים עבודה מדהימה, מסייעים לנו לעכל מזון ומגינים עלינו מפני אויבים חיצוניים שגורמים למחלות. אך ישנם מיקרובים רעים שאנו צריכים להתרחק מהם מאחר שהם מסוכנים. קראו במאמר כיצד אנו יכולים להילחם במיקרובים אלה, ולהביס אותם.

האם אפשרי שאנטיביוטיקה תהפוך בלתי מועילה?

במקרים רבים, אנו נעשים חולים בגלל מיקרובים בלתי נראים שחדרו לגופנו, אשר מחוללים זיהום שגורם לנו להרגיש חולי. למרבה המזל, ישנן תרופות, שנקראות אנטיביוטיקות, שמסייעות לנו להרגיש טוב יותר. מקור המילה ''אנטיביוטיקה'' הוא ביוונית, ומשמעותה ''מתנגד לחיים''. זה מסביר מה אנטיביוטיקות עושות: הן הורגות את האויבים שלנו, החיידקים הרעים. אנטיביוטיקות מיוצרות על ידי חיידקים חברותיים, על ידי עובש או צמחים, והן עשויות להיות גם מולקולות סינתטיות שמיוצרות במעבדות. אנטיביוטיקות מתערבות בתהליכים שהם חיוניים לחיי חיידקים. לדוגמה, האנטיביוטיקה פניצילין, שהתגלתה על ידי אלכסנדר פלמינג בשנת 1928, מיוצרת על ידי העובש Penicillium notatum, וחוסמת התרבוּת חיידקית על ידי מניעת התפתחות הדופן החיצונית של תא חיידקי. ללא דופן התא, חיידקים מתפוצצים ומתים. אנטיביוטיקות רבות התגלו מאז הפניצילין, וכולן מהוות נשקים חזקים כנגד מיקרובים פולשים. נוסף על כך הודות להתקדמות המדע, כיום ניתן לייצר אנטיביוטיקות סינתטיות בייצור המוני, ולהשתמש בהן כדי לטפל בהצלחה בזיהומים חיידקיים.

אתם עשויים לחשוב כי ברגע שאנטיביוטיקות התגלו הן יישארו יעילות כנגד חיידקים לנצח. לרוע המזל, זה לא המצב. חיידקים הם חכמים ומנסים לשרוד בנוכחות אנטיביוטיקות על ידי כך שהם נהפכים עמידים לתרופות האלה, כך שהאנטיביוטיקות כבר לא יכולות לפגוע בהם. היכולת החיידקית הזו ידועה בתור עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית. בשל תכונה זו, אפילו האנטיביוטיקה החזקה ביותר יכולה להפוך חסרת תועלת כעבור פרק זמן קצר [1].

כיצד חיידקים מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה?

כדי לבחון אם אנטיביוטיקה יעילה כנגד סוג מסוים של חיידק, מדענים יכולים להביא חיידקים במגע עם האנטיביוטיקה, ולבדוק אם החיידקים מתים (מעיד על כך שהחיידקים רגישים) או שורדים (מצביע על היותם חיידקים עמידים). זהו מדד ישיר לחוזק של האנטיביוטיקה ולרגישות של החיידקים לתרופה. לחלופין, אנו יכולים לקרוא את ה''תוכנית'' של החיידק, שנקראת גֶּנוֹם או דנ''א. הדנ''א מכיל את המידע שמווסת את חיי החיידק ומספק הוראות ליצירת חלבונים, שהם אבני הבניין של מרבית האורגניזמים. במקרה של חיידקים, אנו יכולים למצוא ולקרוא את החלקים המסוימים של הגנום שלהם, שמסבירים כיצד החיידקים נעשים עמידים לאנטיביוטיקה.

ה''תוכנית'' של החיידק עוברת שינויים, שידועים בתור מוּטציוֹת. שינויים אלה לעיתים מסייעים לחיידק לשרוד בנוכחות של אנטיביוטיקות. אם כן, חיידקים שרגישים לאנטיביוטיקות היום יכולים לפתח עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית בעתיד דרך מוטציות בגנום שלהם. חיידקים יכולים להעביר חלקים מהדנ''א שלהם לחיידקים אחרים, כך שהם עשויים ''ללמוד'' מחיידקים שכבר עמידים לאנטיביוטיקה (איור 1).

איור 1 - כיצד עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית מתפתחת ומתפשטת בקרב חיידקים.
  • איור 1 - כיצד עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית מתפתחת ומתפשטת בקרב חיידקים.
  • (A) חיידקים שגורמים לזיהום בגוף, לדוגמה במעיים, הם לרוב רגישים לאנטיביוטיקה (בכחול). אחד מהם עשוי לפתח עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית (באדום) כתוצאה ממוטציה בדנ''א שלו. (B) אנטיביוטיקות, שמוצגות כאן בתור גלולות, מרפאות את הזיהום והורגות כמעט את כל החיידקים בכחול, אך החיידקים האדומים שורדים ומתרבים, עד שהם מגיעים למספרים גדולים מאוד (ראו פאנל C). זה מסוכן מאחר שאת החיידקים שעמידים לאנטיביוטיקה קשה להרוג, והם יכולים לגרום לזיהום חמור בגוף. (D) החיידק האדום יכול אז להעביר פיסה מהדנ''א לחיידק רגיל (החיידק הכחול), ולהפוך גם אותו להיות עמיד לאנטיביוטיקה.

אם אנו משתמשים באנטיביוטיקות לעיתים תכופות מדי, אנו מפעילים לחץ רב על החיידקים שרוצים לשרוד, והם נהפכים עמידים יותר ויותר. במילים אחרות, חיידקים בעלי עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית יתפשטו עוד ועוד בקרב האוכלוסייה האנושית [2]. על ידי הגבלת השימוש באנטיביוטיקות במידת האפשר, אנו מפחיתים את הלחץ הזה. זו הסיבה לכך שאנו זקוקים לחלופות לאנטיביוטיקות, ולדרכים להפחית את הסיכון שלנו לפתח מחלות שצריך לטפל בהן באמצעות התרופות האלה.

הצבא שלנו: מערכת החיסון

מערכת החיסון האנושית מורכבת מתאים וממולקולות שמגינים עלינו מפני פולשים חיצוניים, כמו למשל חיידקים ווירוסים. כאשר הגוף נדבק על ידי חיידק או וירוס, המיקרוב מזוהה על ידי מערכת החיסון בתור ''זר'', מאחר שבדרך כלל הוא לא נוכח בגוף. החלקים של האורגניזם המדביק שמערכת החיסון מזהה נקראים אַנְטִיגֶנִים, והם בדרך כלל נוכחים על פני השטח של חיידקים או וירוסים. כדי לחסום אנטיגנים, מערכת החיסון מייצרת חומרים שנקראים נוגדנים. נוגדנים נקשרים לאנטיגנים, ופועלים כמו חיצים ספציפיים שמסוגלים לזהות את המיקרובים ולהרוג אותם.

במהלך הקרב הזה בין מערכת החיסון לבין מיקרובים, תאי החיסון שלנו זוכרים את המאפיינים של המיקרובים שהם נלחמו כנגדם, ובכך מקשים על אותו סוג המיקרוב לפלוש לגוף שוב. אם אותו סוג מיקרוב אי פעם יחשוב לחזור, הוא יחוסל במהירות. זה נקרא זיכרון חיסוני, והוא הבסיס לאופן פעולתם של חיסונים.

החיסון: אימון מערכת החיסון

כעת, כשאתם מבינים כיצד מערכת החיסון פועלת, יהיה קל יותר להבין עד כמה חיסונים חשובים עבור כולנו, וכיצד הם מסייעים למנוע עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית. חיסונים מורכבים ממיקרובים מתים, ולעיתים מוחלשים, שלא יכולים לגרום לנו נזק. חיסונים עשויים להיות מורכבים גם מאנטיגנים של חיידקים, כמו למשל חלבונים וסוכרים. כאשר חיסון מוזרק אל תוך הגוף, המיקרוב המת או המוחלש (או חלקיו) מזוהה כזר על ידי מערכת החיסון, ממש באותו האופן שבו היה מזוהה מיקרוב מזהם אמיתי. האנטיגנים שמוכלים בחיסון מגרים את מערכת החיסון לייצר נוגדנים כנגדם. נוגדנים הם ספציפיים ויעילים מאוד, אך דרוש זמן מה כדי שיתפתחו, וזו הסיבה שחיסונים צריכים להינתן באופן כללי בשלב מוקדם בחיים [3]. נוגדנים מסתובבים בגוף, כך שאם אדם מחוסן פוגש את המיקרוב המסוכן בשלב מאוחר יותר, הנוגדנים כבר יהיו שם, מוכנים להילחם בו.

חיסונים גם מאפשרים למערכת החיסון לפתח זיכרון חיסוני, כך שהגוף יגיב מהר כאשר הוא רואה את המיקרוב פעם נוספת. זה בדיוק מה שהחיסון נועד לעשות: הוא מלמד את תאי החיסון ממה החיידק או הווירוס מורכבים, כך שמערכת החיסון יכולה להכין את נשקיה מראש ולהיות ערוכה למצב שבו המיקרוב האמיתי מגיע (איור 2). במקרה של זיהום חיידקי, אם מערכת החיסון של האדם המחוסן כבר מוכנה לתקוף את החיידק, האדם עשוי שלא להזדקק לסיוע חיצוני של אנטיביוטיקה.

איור 2 - חיסונים ומערכת החיסון.
  • איור 2 - חיסונים ומערכת החיסון.
  • (A) החיסון (במזרק) מלמד את תאי מערכת החיסון ממה מורכב סוג מסוים של חיידק. (B) זיכרון חיסוני שומר רישום של החיידק, כך שהגוף מוכן להילחם שוב אם אותו סוג החיידק יחזור. (C) כאשר הגוף פוגש מאוחר יותר את החיידק האמיתי, תאי החיסון המאומנים יכולים לייצר במהירות נוגדנים (חיצים בצורת Y) כדי להילחם בחיידקים הפולשים, שמנסים להגן על עצמם מפני המתקפה.

מהם ההבדלים בין אנטיביוטיקות לחיסונים?

אם כן, אנטיביוטיקות וחיסונים משמשים שניהם כדי להילחם במיקרובים. אך חשוב להבין שהם פועלים בדרכים שונות. ראשית, בעוד שאנטיביוטיקות משמשות לטפל במחלות שכבר מתרחשות, חיסונים ניתנים לפני שאנו נדבקים, כאמצעי של מניעה. כפי שלמדתם, תפקיד החיסונים הוא להנחות את מערכת החיסון להילחם בזיהומים עתידיים. שנית, אנטיביוטיקות מתאפיינות בדרך כלל במצב פעולה אחד, כלומר הן תוקפות חיידקים באופן מסוים. בניגוד לכך, חיסונים יכולים לחשוף את מערכת החיסון שלנו לאנטיגנים חיידקיים מרובים שבדרך כלל נמצאים על פני השטח של חיידקים. חשיפה זו מסייעת למערכת החיסון לתקוף את החיידקים באמצעות כמה אסטרטגיות בבת אחת. לבסוף, חיסונים יכולים לספק הגנה לכל החיים מפני זיהומים, כלומר אם אתם מחוסנים כנגד סוג מסוים של חיידקים, אף פעם לא תידבקו על ידם במהלך כל חייכם. אנטיביוטיקות לא יכולות לעשות זאת.

כיצד חיסונים יכולים להגן עלינו מפני עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית?

הפחתת שימוש בלתי מתאים באנטיביוטיקה מהווה מפתח ללחימה בעמידוּת אנטי-מיקרוביאלית, וחיסונים יכולים לסייע לנו להגיע ליעד הזה. מאחר שחיסונים מונעים זיהומים, הם מפחיתים את הצורך באנטיביוטיקות. פחות שימוש באנטיביוטיקה משמעותו סיכויים נמוכים יותר שחיידקים יפתחו עמידוּת מסוכנת נגדה.

כיום, חיסונים כבר מסייעים לנו להתמודד עם הבעיה של עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית. נבחן את הַשַּׁפַּעַת לדוגמה. שפעת נגרמת על ידי וירוס. אף על פי שאנטיביוטיקות הן יעילות בעצירת התרבוּת חיידקים, אין להן כל השפעה על וירוסים. אולם, הידבקות בווירוס השפעת מטופלת לעיתים קרובות באופן בלתי מתאים, על ידי אנטיביוטיקה. לכן, אם אנשים יתחסנו כנגד שפעת, נפחית את כמות האנטיביוטיקות שהשימוש בהן לא מתאים, ובדרך זו נפחית גם את הלחץ על חיידקים בפיתוח עמידוּת אנטי-מיקרובית. דוגמאות אחרות לדרכים שבהן חיסונים מסייעים להפחית עמידוּת אנטי-מיקרובית ברחבי העולם כוללות מחלות חיידקיות כמו דיפתריה ושעלת, שכנגדן כולנו התחסנו בתור ילדים. כתוצאה מהחיסונים, המחלות האלה פחות שכיחות בימינו, מה שהפחית בהרבה את הצורך באנטיביוטיקות כדי לטפל בהן. שוב, זה מפחית את הסיכון שחיידקים שגורמים לדיפתריה ולשעלת יפתחו עמידוּת אנטי-מיקרובית.

לבסוף, ישנו היבט חשוב אחר של חיסונים שאולי שמעתם עליו, שנקרא חסינות עֵדֶר (איור 3). חסינות עדר היא צורה בלתי ישירה של הגנה שבדרך כלל מושגת רק על ידי חיסונים. ככל שיותר אנשים מחוסנים, כך קשה יותר למיקרובים להתפשט באוכלוסייה, מאחר שישנם פחות אנשים שביכולתם להדביק. חסינות עדר חיונית להגנה על אנשים שלא ניתן לחסן, כמו פעוטות, שהם צעירים מדי, ואנשים שהם חולים מדי מכדי לקבל חיסונים [5 ,4]. סיכום כל ההשפעות האלה של חיסונים הופך אותם לקו הגנה חשוב כנגד מיקרובים, ולנשק יעיל ללחימה כנגד עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית.

איור 3 - חשיבות של חיסונים ליצירת חסינות עדר.
  • איור 3 - חשיבות של חיסונים ליצירת חסינות עדר.
  • בפאנל העליון ישנם כמה אנשים מחוסנים (אלה עם פלסטר על הזרוע). אין מספיק אנשים מחוסנים כדי להגן על האנשים שלא התחסנו, עם החולצות הירוקות והצהובות, מהידבקות בווירוס ממישהו שנדבק (הדמות שמוקפת בעיגולים אדומים). בפאנל התחתון, ישנם מספיק אנשים מחוסנים כדי ליצור מגן כנגד הדבקה של אנשים שאינם יכולים להתחסן מסיבות רפואיות. זוהי חסינות עדר: אחרי שמספיק אנשים מחוסנים, זיהום לא יכול להתפשט בקלות באוכלוסייה, ולכן כל האנשים, כולל אלה שלא מחוסנים, מוגנים. חסינות עדר מסייעת בהתמודדות עם עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית מאחר שאם פחות אנשים נדבקים, כך יידרש פחות שימוש באנטיביוטיקה.

אנו מקווים שהמאמר סייע לכם להבין מהי עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית ומדוע חשוב שנשתמש באנטיביוטיקות לפי המלצות של רופאים, וכן להבין מהו חיסון ומדוע הוא מסייע לנו להילחם כנגד עמידוּת אנטי-מיקרוביאלית.

מילון מונחים

אנטיביוטיקות (Antibiotics): תרופות שמשמשות לטיפול במחלות שנגרמות על ידי חיידקים.

עמידות אנטי-מיקרוביאלית (AMR - Antimicrobial Resistance): היכולת של חיידקים לשרוד טיפול באנטיביוטיקה. נגרמת על ידי גֶּנִים חיידקיים שמספקים לחיידקים הגנה מפני אנטיביוטיקה.

אנטיגנים (Antigens): חלבונים או סוכרים ממיקרוב שמזוהים כזרים על ידי מערכת החיסון. אנטיגנים יכולים להיכלל בחיסונים כדי ללמד את מערכת החיסון ממה המיקרוב מורכב.

נוגדנים (Antibodies): חומרים שמיוצרים על ידי מערכת החיסון, שמסייעים בלחימה כנגד האויבים שלנו, החיידקים והווירוסים.

זיכרון חיסוני (Immunological Memory): היכולת של מערכת החיסון לזהות מהר ובאופן ספציפי מיקרוב שהיא כבר פגשה. זהו הבסיס של חיסונים.

חסינות עדר (Herd Immunity): אנשים מחוסנים יוצרים מגן כנגד זיהום של אנשים אחרים, שאינם יכולים להתחסן מסיבות רפואיות. באופן הזה, זיהום לא יכול להתפשט בקלות באוכלוסייה, כך שכל האנשים, לרבות האנשים שאינם מחוסנים, מוגנים. ראו איור 3.

הצהרת ניגוד אינטרסים

RR הוא עובד של חיסוני GSK. שאר המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהיעדר כל קשר מסחרי או כלכלי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.


מקורות

[1] Bloom, D. E., Black, S., Salisbury, D., and Rappuoli, R. 2018. Antimicrobial resistance and the role of vaccines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115:12868–71. doi: 10.1073/pnas.1717157115

[2] Klemm, E. J., Wong, V. K., and Dougan, G. 2018. Emergence of dominant multidrug-resistant bacterial clades: lessons from history and whole-genome sequencing. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115:12872–7. doi: 10.1073/pnas.1717162115

[3] Clem, A. S. 2011. Fundamentals of vaccine immunology. J. Glob. Infect. Dis. 3:73. doi: 10.4103/0974-777X.77299

[4] Jansen, K. U., and Anderson, A. S. 2018. The role of vaccines in fighting antimicrobial resistance (AMR). Hum. Vaccin Immunother. 14:2142–9. doi: 10.1080/21645515.2018.1476814

[5] Lipsitch, M., and Siber, G. R. 2016. How can vaccines contribute to solving the antimicrobial resistance problem? MBio 7:e00428-16. doi: 10.1128/mBio.00428-16