האם כל החיידקים רעים?

תמיד יש סביבנו הֲמוֹנֵי חיידקים, שֶׁכֵּן הם חיים כמעט בכל מקום – באוויר, בקרקע, בחלקים שונים של הגוף שלנו ואפילו בחלק מהמזונות שאנו אוכלים כגון יוגורט, גבינה ומלפפונים חמוצים. אבל, אל דאגה! רוב החיידקים טובים עבורנו. חלק מהם חיים במערכת העיכול שלנו ועוזרים לנו לעכל מזון, ואחרים חיים בסביבה ומייצרים חמצן, כך שאנו יכולים לנשום ולחיוֹת על פני כדור הארץ. אבל, לרוע המזל חלק מהיצורים הנפלאים האלה עלולים לפעמים לגרום לנו להיות חולים. בזמן כזה, ייתכן שנצטרך ללכת לרופא, והוא ירשום לנו תרופה כדי לטפל בזיהום. מהי בדיוק התרופה הזו, ואיך היא נלחמת בחיידקים? תרופה זו נקראת אנטיביוטיקה, מילה שפירושה: נגד חיי החיידקים. כפי ששמם מְרַמֵּז לנו, חומרים אנטיביוטיים הורגים חיידקים או מפסיקים את גידולם על-ידי פגיעה בתהליך כלשהו והפסקת פעילותו בתאי החיידקים. כאשר החיידקים מפסיקים לגדול, הגוף שלנו מצליח לסלֵּק את הזיהום ואנו מרגישים טוב יותר.

פיתוח החומרים האנטיביוטיים הוא אחת ההצלחות הגדולות ביותר של הרפואה המודרנית. חומרים אנטיביוטיים הצילו מיליוני בני אדם מאז החלו רופאים להשתמש בהם, בשנות ה־40 של המאה ה־.20 החומרים האנטיביוטיים שיפרו באופן נִכָּר את החיים של בני האדם הודות ליכולתם לטפל בכל מחלה זיהומית כמעט. אבל כמונו, גם החיידקים חכמים! מאז שנות ה־40 של המאה ה־20 פיתחו החיידקים תחבולות כדי להתגבר על הַשְׁפָּעוֹת החומרים האנטיביוטיים, וכיום אנו רואים יותר ויותר חיידקים שאותם כבר אי אפשר להרוג כלל על-ידי חומרים אנטיביוטיים. חיידקים אלה נקראים חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה או “חיידקי-על”, והם איוּם חמוּר לבריאות האדם בכל רחבי העולם. אם לא יהיו לנו חומרים אנטיביוטיים שיעצרו את הזיהומים החיידקיים, אפילו דבר קטן כמו חתך באצבע עלול לגרום לסכנת חיים. לכן, יש צורך בכלי נשק חדשים, בצוּרת חומרים אנטיביוטיים חדשים כדי לטפל בזיהומים הנגרמים על-ידי חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. כדי למצוא חומרים אנטיביוטיים חדשים תחילה עלינו להבין לחלוטין את הפעולות הפנימיוֹת המתרחשות בתאי החיידקים. המעבדה שלנו מתמקדת בהבנת משהו חשוב מאוד על האופֶן שבּו חיידקים פועלים – האופן שבו חיידקים יוצרים שני תאים מתא אחד, תהליך הנקרא חלוקת התא החיידקי.

האופן שבו חיידקים יוצרים שני תאים מתא אחד

כמו כל סוגי היצורים החיים, גם החיידקים צריכים לגדול ולהתרבוֹת כדי שהמין ישרוד. כאשר כמות מַסְפֶּקֶת של מזון זמינה, חיידקים מתרבים במהירוּת על-ידי הכפלת גודלם ואז חלוקתם לחצי, ליצירת שני תאים חדשים [1]. זהו תהליך החלוקה המוצג באיור 1A, לשם כך, חיידקים משתמשים בסוג של מנגנון תוך-תאי, הנקרא טבעת Z (הטבעת הירוקה באיור 1). טבעת Z נוצרת בדיוק במרכז התא ומתלפפת סביבו. כאשר התא מתחלק, נוצרים שני תאים חדשים זהים בגודלם. במהלך החלוקה, כל מה שבתוך התא צריך להיות מועתק ומחולק בצורה שווה בין שני התאים החדשים. הדבר כולל את הדנ“א החיידקי (מוצג ככתמים חומים בתוך התא באיור 1), שהוא כמו צופן של החיידק, הנושא את כל המידע הנחוץ להישרדות התא. אם התאים החדשים אינם מכילים העתק שלם של המידע הזה, הם לא יכולים לגדול כראוי ולא ישרדו.

היווצרות טבעת Z בדיוק במרכז התא חיונית לקבלת שני תאים בריאים; אחרת, אחד התאים לא יכיל דנ”א, וימות (איור 1B). התוצאה היא שרק חצי מתאי החיידקים שורדים, דבר שכמובן אינו טוב לריבוי החיידקים. וכאן מגיעה שאלה מעניינית מאוד – איך תא חיידק מוודא שטבעת ה־Z תיווצר רק במרכז התא ולא במקום אחר? מקום היווצרות טבעת Z חשוב כל כך, שמערכות רבּות הפועלות יחד מווסתוֹת אותו [2], ויחד הן מונעות מטבעת Z להיווצר במקום אחר, שאינו מרכז התא.

נוסף על הדרישה שטבעת Z תיווצר במקום הנכון, התא גם צריך לחוש את הזמן הנכון ליצירת טבעת Z ולחלוקה. הדבר תלוי מאוד בסביבה שבּה נמצאים החיידקים. למשל, אם הסביבה קרה מאוד או אם אין בסביבה מזון, החיידקים גדלים לאט מאוד, ואינם צריכים להתחלק לעתים קרובות. כאשר המזון האהוב עליהם כגון סוכרים פשוטים, זמין בשפע, זהו זמן טוב עבור החיידקים להתחלק. במצב זה, תאי החיידקים יגדלו מהר יותר ויתחילו להתחלק מהר מאוד כדי לוודא שייווצרו חיידקים רבּים ככל האפשר בטרם ייגמר המזון. אבל השאלה היא – כיצד החיידקים חשים את נוכחות המזון בסביבה שלהם, ומשתמשים במידע הזה כדי לזרז את קצב הגידול והחלוקה? על שאלה זו רצינו לענות במחקר שלנו.

המחקר שלנו – המזון של החיידקים אינו רק לצורכי אנרגיה, יש לו תפקידים נוספים...

מזון מתפרק בתוך התא לקבלת אנרגיה ואבני בניין לבניית התא, בתהליך שנקרא חילוף חומרים. אם כך, במילים אחרות, השאלה ששאלנו במחקר שלנו הייתה: מה הקשר בין חילוף החומרים ובין חלוקת התא בחיידקים? ראשית, אנו צריכים לספר לכם קצת על אופן ביצוע חילוף החומרים. אנזימים הם מרכיבים זעירים בתוך התאים אשר מְבַצְעִים את כל התגובות הכימיות הנחוצות לפירוק המזון במהלך חילוף החומרים. גלוקוז, שהוא סוכר פשוט המגיע מהמזון שהחיידקים אוכלים, מתפרק על-ידי אנזימים בכמה שלבים, שיחד נקראים תהליך הגליקוֹליזה (המסגרת הכתומה באיור 2A). השלב האחרון בגליקוליזה מייצר חומר הנקרא פירוּבֵט, אשר מְשַׁמֵּשׁ לייצור אנרגיה ואבני בניין לגידול התא.

כפי שנאמר קודם לכן, תא חיידק בריא יוצר טבעת Z במרכז התא (איור 2B). במחקר שלנו גילינו כי אם חסר האנזים שמבצע את השלב האחרון בגליקוליזה (כלומר החיידקים כבר אינם יכולים לעבֵּד את המזון שלהם), תא החיידק מתחיל ליצור את טבעת Z במיקומים אחרים, שאינם מרכז התא. כפי שאפשר לראות באיור 2C, תאים שבהם חסר האנזים האחראי לשלב האחרון בגליקוליזה יוצרים טבעות Z קרוב לאחד הקצוות של התא. עבורם זהו מצב גרוע, שֶׁכֵּן תאים אלה אינם מתחלקים בצורה נכונה – הם יוצרים תא אחד גדול ותא אחד קטן מאוד שאינו מכיל דנ“א, ולכן אינו יכול לשרוד. תוצאה זו הראתה לנו כי השלב האחרון הזה של הגליקוליזה חשוב מאוד לצורך מיקום נכון של טבעת Z במרכז התא.

אחר כך, שאלנו: מהי הסיבה לשינוי זה בעמדת טבעת Z – חָסֵר האנזים שאחראי לשְׁלָב האחרון בגליקוליזה או חָסֵר התוצר של האנזים הזה, הפירובט? (ראו איור 2A). בדקנו את האפשרות הזו על-ידי סילוק האנזים, כך שתאי החיידקים לא יוכלו לייצר עוד פירובט בעצמם, ואז הוספנו פירובט כחלק ממקורות המזון של החיידק. באופן תקין, תאים שחסר בהם האנזים המייצר פירובאט יוצרים טבעות Z קרוב לקצוות התא, אבל כאשר פירובט הוּסף שוב למזון של החיידקים, הם החלו ליצור את טבעות Z במרכז התא, כפי שעושים תאי חיידקים בריאים. הסתכלו על העמדות השונות של טבעות Z בתאים שחסר להם האנזים האחראי לשלב האחרון של הגליקוליזה, ולעמדות של טבעות Z כאשר מוּסף הפירובאט מחדש לתאים אלה, באיור 2C,D, תוצאה זו הוכיחה כי לא האנזים עצמו הוא שחשוב בקביעת עמדת טבעת Z, אלא התוצר שלו – פירובט. זו הייתה הפעם הראשונה שבה הוכח קשר בין חומר כימי המעורב בתהליך הגליקוליזה ובין חלוקת תאים, וכך נהיה הפירובט מרכז מחקרֵי ההמשך שלנו.

כיצד זְמִינוּת המזון קובעת את עמדת טבעת Z? 

לאחר התגלית שפירובט חשוב ליצירת טבעת Z במרכז התא, הסתקרנו עוד יותר להבין את הקשר בין תהליך חילוף החומרים ובין תהליך החלוקה. אנו יודעים שכאשר פירובט נוצר, מְפָרֵק אותו אנזים אַחֵר המייצר את האנרגיה לתא. רצינו לדעת אם האנזים השני הזה ממוקם במקום מסוים בתא החיידק, מיקום העוזר לטבעת Z להיווצר במרכז.

גרמנו גם לדנ“א וגם לאנזים ”לִזְהוֹר,“ וכך יכולנו לראות היכן הם ממוקמים בתא, מבעד למיקרוסקופ. בחיידקים תקינים, גילינו שהאנזים והדנ”א היו ממוקמים באותו מקום, שָׁם שניהם נראים ככתמים עגולים בתוך התא (איור 3). בתאים שלא יכלו לייצר פירובט, גילינו שהאנזים כבר לא היה באותו מקום של הדנ“א, אלא הוא נע לכיוון שני הקצוות של התא – לאותו מקום שבו נוצרות טבעות Z בתאים שאינם מתחלקים בצורה נכונה. אנו כבר יודעים שהוספת פירובט לתאים אלה מזיזה את טבעת Z חזרה למרכז התא, ולכן רצינו לדעת אם פירובט גם יְשַׁנֶּה את מיקום האנזים חזרה למקום שבו נמצא הדנ”א. זה בדיוק מה שקרה! תוצאות אלה הראו כי פירובט חשוב לקביעת העמדה הנכונה של טבעת Z במרכז התא, ופירובט עושה זאת איכשהו על-ידי עבודה עם האנזים שמפרק את הפירובאט ליצירת אנרגיה. הדבר הגיוני, שֶׁכֵּן פירובט והאנזים פועלים יחד באותו מסלול ביוכימי.

התוצאות שלנו הוכיחו כי חילוף חומרים וחלוקת תאי חיידקים מְתַקְשְׁרִים זה עם זה באמצעות פירובט (והאנזים שמפרק פירובט לייצור אנרגיה), כדי לדאוג לכך שטבעת Z תיווצר במקום הנכון. בחיידקים שתזונתם טובה (שיכולים ליצור פירובט באופן תקין), האנזים ממוקם באותו מקום בתא שבו נמצא הדנ”א. במיקום זה, נראה שהאנזים עוזר לטבעת Z להיווצר במרכז התא, כך שהתא מתחלק בצורה נכונה. אולם אם התאים אינם מייצרים פירובט, האנזים נמצא במקום לא נכון, וכך גם טבעת Z (לכיוון קצוות התאים). כך, כאשר המזון אינו מעובד כראוי ופירובט אינו נוצר, החיידקים מתחילים לעשות טעויות בתהליך חלוקת התא. הדבר דומה למה שנצפה בבני אדם שסובלים מרגישוּת ללקטוז. כאשר הם שותים חלב, הם לא יכולים לעבד כראוי את הלקטוז, ולכן נהיים חולים. אם כך, היכולת לעבד נכון את המזון ולהיות בריאים חשובה לכל היצורים החיים. כאשר מזון אינו מעובד כפי שצריך בחיידקים, טבעת Z נוצרת במיקומים שבהם היא לא צריכה להיות, דבר הגורם לתאים לִטְעוֹת בזמן החלוקה שלהם, ובכך פוחת מספר תאי החיידקים וקטֵן הסיכוי להישרדותם. אפשר לתקן את הטעות הזו בחלוקה על-ידי מתן מזון נכון לחיידקים (הוספה מחדש של פירובט), ובזאת מוכח כי האופן שבו חיידקים מנצלים את מזונם בסביבתם חיוני ליכולתם לגדול ולהתחלק.

מדוע חשוב לנו הקשר בין חילוף החומרים לחלוקה?

השאלה ששאלנו במחקר זה הייתה: כיצד חיידקים חשים את זמינוּת המזון שבסביבתם, וכיצד נוכחוּת המזון משפיעה על תהליך חלוקת התא? כאשר קל להם למצוא מזון, החיידקים גדלים ומתחלקים מהר מאוד, אך הם מתחלקים הרבה יותר לאט כאשר המזון מועט. לא ידוע כיצד החיידקים יודעים להתחלק בקצב שונה, כאשר רמות המזון שסביבם שונות. על-ידי הבנה כיצד חיידקים חשים את זמינוּת מקורות המזון שלהם, במיוחד במהלך זיהום, וכיצד חִישַׁת המזון מְוַסֶּתֶת את גידול החיידקים, נוכל למנוע מהחיידקים לקבל את המזון הנכון להם או נוכל למנוע מהם לעבד את המזון, דבר שיעצור את החלוקה שלהם וימנע מהם לגרום לזיהומים. זה נובע מכך שהחיידקים אינם יכולים לגדול כראוי אם לא יקבלו את המזון הנכון עבורם או אם לא יעבדו את המזון בצורה נכונה. הדבר דומה למה שקורה בבני אדם – אנו אוכלים מזון טוב כדי להישאר בריאים, ואם לא נאכל את המזון הנכון, אנו עלולים לחלות. מכאן, הביטוי “אנחנו מה שאנו אוכלים” תָּקֵף במידה שווה עבור חיידקים ועבור בני אדם. ממחקר זה, מצאנו קשר חדש ומלהיב בין חילוף החומרים של חיידקים ובין חלוקת התא. אבל, התהליכים האלה מורכבים מאוד, ואנו רק גירדנו את השכבה העליונה בניסיון להבין את הקשר הזה. לכן, השלב הבא יהיה לפתור את התעלומה הזו.

בתחילת המאמר עסקנו בנושא העמידוּת לאנטיביוטיקה. מה הקשר בין חילוף חומרים וחלוקת תא ובין עמידוּת לאנטיביוטיקה? כדי להתמודד עם נושא העמידות לאנטיביוטיקה אנו צריכים לפתח חומרים אנטיביוטיים חדשים שֶׁאֲתָר היעד שלהם צריך להיות מנקודות מבט על גידול חיידקים ועל הישרדותם, שעדיין לא נחקרו. הרבה מהחומרים האנטיביוטיים הזמינים כיום משפיעים על תהליכים שבהם משתמשים החיידקים כדי לייצר דנ“א, חלבונים או את השכבה החיצונית של תא החיידק. חומרים אנטיביוטיים אלה היו מוצלחים מאוד, אבל החיידקים פיתחו תחבולות כדי להמשיך לקיים את התהליכים האלה למרות נוכחוּת האנטיביוטיקה. אם נוכל למנוע מהחיידקים לייצר פירובט או אם נשנה את המיקום בתא שבו נמצא האנזים שמפרק פירובט, נפגע גם בחילוף החומרים וגם בחלוקת התא, והתאים ימותו. אם אפשר יהיה לייצר אנטיביוטיקה שאֲתָר המטרה שלה הוא שני תהליכים שונים שחשובים להישרדות החיידקים (חילוף חומרים וחלוקת תא), יהיה לתא חיידק קשה יותר לְפַתֵּחַ עמידות לאנטיביוטיקה כזו, שֶׁכֵּן הוא יצטרך לפתח תחבולות כדי להתגבר על הַשְׁפָּעַת האנטיביוטיקה על שני התהליכים האלה. אנו מקווים כי אם נגרום לתא של חיידק קושי גדול הרבה יותר לפתח עמידות לאנטיביוטיקה, נספק בזאת פתרון חדש שיסייע להילחם בעמידות לאנטיביוטיקה.

מילון מונחים

חלוקת התא החיידקי (Bacterial cell division): ↑ תהליך שבּו תא חיידק אחד מתפצל לשני תאים.

דנ”א (DNA): ↑ הצופן בתוך תא שנושא את כל המידע הנחוץ להישרדותו של תא.

חילוף חומרים (Metabolism): ↑ כל התהליכים הכימיים המעורבים בהפיכת מזון לאנרגיה נקראים חילוף חומרים.

אנזים (Enzyme): ↑ מרכיב ביולוגי המסייע לתגובה להתרחש מהר.

גלוקוז (Glucose): ↑ סוכר פשוט.

גליקוֹליזה (Glycolysis): ↑ מסלול הַמְּפָרֵק גלוקוז לשתי מולקולות של פירוּבֵט.

פירוּבֵט (Pyruvate): ↑ מרכיב כימי הנוצר לאחר פירוק הגלוקוז (חילוף חומרים של הגלוקוז).

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כי המחקר נערך בהעדר כל קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

RM מקבלת תמיכה מתוכנית המלגות להכשרה במחקר של ממשלת אוסטרליה. AB ו-EH מקבלות תמיכה מפרויקט התגליות של מועצת המחקר האוסטרלית, קרן DP150102062.