תַקצִיר
אחד האתגרים המורכבים והמרתקים ביותר במדע הוא להבין כיצד המוח פועל. אם נצליח לעשות זאת, נצליח להבין טוב יותר מה זה להיות בני אדם, נוכל לעזור "לתקן" את המוח כאשר מחלות משבשות את תפקודו, ונוכל לשאוב מהמוח השראה לפיתוח בינה מלאכותית טובה יותר. כדי להגיע להבנה הזו, אנו זקוקים לכלים שיאפשרו לנו לפרק את המוח לאבני הבניין שלו, לראות כיצד הן פועלות ולשלוט בפעילות שלהן. במאמר הזה אספר לכם על תחום האופטוגנטיקה – שיטה שמאפשרת לנו לשלוט בפעילות המוח באמצעות אור – ועל דרכים שבהן ניתן לשלב את האופטוגנטיקה עם כלים נוספים כדי להבין באמת את המוח ואת משמעות ההוויה האנושית.
פרופסור Edward Boyden זכה ב"פרס המוח" בשנת 2013, יחד עם Ernst Bamberg, Karl Deisseroth, Peter Hegemann, Gero Miesenböck ו־Georg Nagel, על המצאת האופטוגנטיקה ופיתוחהּ; טכניקה מהפכנית המאפשרת להפעיל ולכבות באמצעות אור אוכלוסיות מוגדרות גנטית של תאי-עצב, וכך מספקת לא רק את היכולת להבהיר (להבין) את המאפיינים של מעגלים עצביים תקינים ובלתי תקינים, אלא גם גישות חדשות לטיפול בהפרעות מוח.
פרס המוח הוא פרס בין-לאומי שמעלה על נס פריצות דרך מקוריות וחדשניות בכל תחומי חקר המוח, ממדעי המוח הבסיסיים ועד למחקר קליני יישומי. מאז היווסדו בשנת 2011 ועד שנת 2025, הוענק פרס המוח ל-49 מדענים מ-11 מדינות.
הנדסת תאי מוח כך שיגיבו לאור
כפיזיקאי וכמהנדס, אני אוהב לחשוב על המוח כעל סוג של מחשב הפועל באמצעות כימיה. אנו מבינים היטב מחשבים מעשה ידי אדם כי אנו מכירים את כל החלקים שלהם ויודעים איך הם פועלים יחד (במידה רבה משום שבני אדם תכננו אותם). אני מנסה ליישם את אותו רעיון על המוח: לפרק אותו לחלקים, ולהבין כיצד כל חלק פועל יחד עם האחרים (אפשר ללמוד עוד על הגישה הזו כאן וכאן). לשם כך, אנו זקוקים לכלים עוצמתיים שיאפשרו לנו לצפות ולשלוט בפעילות החשמלית והמולקולרית של תאי המוח, הנקראים תאי-עצב. מסיבה זו, המעבדה שלי מתמקדת בפיתוח כלים כאלה.
אחד הכלים שפיתחנו נקרא אופטוגנטיקה (איור 1) [1]. האופטוגנטיקה מאפשרת לנו "להפעיל" ו"לכבות" את פעילותם החשמלית של תאי מוח באמצעות אור. אנו עושים זאת על ידי שימוש בהוראות הדנ"א של חלבונים שמטבעם רגישים לאור, המצויים באורגניזמים כמו חיידקים ואצות. אנו מעבירים את ההוראות הללו לתאי המוח, ולאחר מכן התאים מייצרים בעצמם את החלבונים הרגישים לאור ומשלבים אותם בקרום התא החיצוני שלהם.
- איור 1 - "הפעלה" ו"כיבוי" של תאי מוח.
- (A) באופטוגנטיקה, המדענים מספקים לתאי המוח הוראות לבניית חלבונים רגישים לאור, המשמשים ל"הפעלה" ו"כיבוי" של התאים הללו באמצעות אור. (B) החלבונים הללו, הרגישים לאור, מגיעים מאורגניזמים טבעיים, כגון חיידקים ואצות, המשתמשים בהם כדי להגיב לאור השמש. (C) חלק מהחלבונים הללו פועלים כתעלות יונים: כאשר אור פוגע בהם, הם נפתחים כמו מנהרות זעירות בקרום התא; הם מאפשרים ליונים חיוביים לעבור דרכם ומשנים את הפעילות החשמלית של התא. חלבונים אחרים פועלים כמשאבות יונים ודוחפים יונים שליליים דרך הקרום, וכך משפיעים על הפעילות או על חוסר הפעילות של תא-המוח. Ion channel = תעלת יונים.
אנו משתמשים בשני סוגים עיקריים של חלבונים המופעלים על ידי אור. הסוג הראשון הוא תעלות יונים, הממוקמות בקרום התא. כאשר מאירים על תעלות יונים רגישות לאור, הן נפתחות כמו דלתות זעירות ומאפשרות לחלקיקים טעונים, הנקראים יונים, להיכנס לתא או לצאת ממנו. הסוג השני הוא משאבות יונים – האור גורם להן "לשאוב" באופן פעיל יונים מצד אחד של קרום התא לצד השני. יחד, התעלות והמשאבות הללו מאפשרות לנו להפעיל או "להשתיק" את הפעילות החשמלית של תאי מוח. הטכניקה הזאת כל כך מדויקת, עד שאפשר להשתמש בה על תאים בודדים או על סוגים מסוימים של תאים.
לפני שפיתחנו את האופטוגנטיקה, אחת הדרכים הנפוצות לשנות את פעילותם של תאי מוח הייתה באמצעות אלקטרודות – חוטי מתכת קטנים המוליכים חשמל. אבל כאשר משתמשים באלקטרודות, כמעט בלתי אפשרי למקד את השליטה בתאים מסוימים או בסוגי תאים מסוימים – החשמל מתפשט לכל הכיוונים ומפעיל תאים שונים הנמצאים בסביבת האלקטרודה באופן לא ממוקד. בעזרת האופטוגנטיקה אפשר להתגבר על המגבלה הזאת, כיוון שהשיטה מאפשרת לשלוט בפעילותם של תאים מסוימים, או של סוגי תאים מסוימים, ולבודד את הפעילות שלהם מהפעילות של תאים שכנים. ניתן לעשות זאת באמצעות ביטוי של תעלת היונים או של משאבת היונים המופעלת באור בתאי המטרה בלבד, ולא בתאים הסמוכים שבהם לא רוצים לגעת (למידע נוסף על אופטוגנטיקה ועל יתרונותיה לעומת אלקטרודות, קראו את המאמר הזה).
כתיבה של פעילות מוחית באמצעות אופטוגנטיקה
היתרון הגדול של האופטוגנטיקה טמון בכך שהיא מאפשרת למדענים לבחון סיבתיות - כלומר, כיצד הפעילות החשמלית של תאי המוח יוצרת התנהגויות ומצבי מוח תקינים או בלתי תקינים. הפעלה של תא יחיד או של קבוצת תאים מסוג מסוים (ישנם אלפי סוגים שונים של תאי מוח, הנבדלים זה מזה בצורתם, בהרכבם המולקולרי ועוד) מאפשרת לנו לבדוק אם הפעילות שלהם מספיקה כדי ליזום התנהגות מסוימת. "השתקה" של אותם תאים מאפשרת לנו לבדוק אם הם נחוצים להתרחשותה של אותה התנהגות. לדוגמה, קבוצת מחקר מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה הפעילה באמצעות אופטוגנטיקה קבוצת תאים במוחם של עכברים זכרים, והעכברים הפכו לתוקפניים – עד כדי כך שתקפו אפילו כפפת גומי. הניסוי הזה הראה שהפעלת קבוצת התאים המסוימת הזו מספיקה כדי לעורר התנהגות תוקפנית. כאשר החוקרים השתיקו את אותם תאים באמצעות תרופות, ההתנהגות התוקפנית נעלמה – וכך נחשף קשר סיבתי ברור בין אותם תאי-עצב לבין התנהגויות תוקפניות (איור 2) [2].
- איור 2 - כתיבה וקריאה של פעילות מוחית באמצעות אור.
- (A) מדענים השתמשו באופטוגנטיקה בעכברים זכרים, וכך הראו שהפעלת תאי מוח מסוימים באמצעות אור גרמה לעכברים להתנהג בתוקפנות (1). כאשר השתיקו את התאים הללו באמצעות תרופה, ההתנהגות התוקפנית נעלמה. (2), כך הוכיחו שקבוצת תאי המוח הזו מעוררת התנהגות תוקפנית. (B) במעבדה שלי, אנו משתמשים בכלים מבוססי-אור ל"קריאת" פעילות מוחית בדגי זברה בשלב הפגיות (1). כשאנו מאירים באור צהוב על חלבונים אופטוגנטיים שעברו שינוי בתאי המוח של הפגיות, התאים פולטים אור אדום (2). אנו מתעדים את האור הזה באמצעות מצלמה כדי לראות אילו מהתאים פעילים וכדי לעקוב אחר דפוסי הפעילות כמעט בכל המוח (3). Off = כבוי; On = פועל.
עד עכשיו התמקדנו ביכולות ה"כתיבה" שהאופטוגנטיקה מאפשרת – שליטה בפעילות המוח באמצעות הפעלה או כיבוי של תאי-עצב בעזרת אור. אבל אפשר גם להתאים את הכלים האופטוגנטיים כך שיוכלו "לקרוא" את המוח ויאפשרו לנו לצפות בפעילותם של תאי העצב בזמן אמת; ניתן לעשות זאת באמצעות הנדסה גנטית של חלבונים רגישים לאור, כך שבמקום שישנו את פעילות התא, הם פולטים אור כאשר הפעילות החשמלית של התא משתנה. כשאנו מאירים עליהם באור בצבע אחד, למשל בצהוב, החלבונים הללו פולטים אור בצבע אחר, למשל אדום. תופעה זו נקראת פלואורסצנציה (למידע נוסף על גילוי מולקולות פלואורסצנטיות קראו את המאמר הזה; כדי לראות כיצד משתמשים בהן במדעי המוח, ראו מאמר זה).
כשמתעדים את הפעילות הפלואורסצנטית במצלמה, היא נראית כמו הבזקים זעירים של אור, ועוצמתו של כל הבזק עומדת ביחס ישר לפעילות החשמלית של תא-העצב. כך, אנו יכולים לראות את הפעילות החשמלית של תאי המוח כמעט כאילו אנו צופים ברכיבים אלקטרוניים בתוך מחשב נדלקים וכבים. לאחרונה שיפרנו את השיטה הזאת, וכך השגנו במעבדה דבר שאיש לא הצליח לעשות קודם לכן: הצלחנו לדמות את פעילותם החשמלית של תאי-עצב הפזורים ברחבי מוח שלם, ברזולוציית זמן של אלפיות השנייה [3]!
היכולת לשלוט בפעילות המוח ולקרוא אותה באמצעות כלים אופטוגנטיים בסיסיים ומורחבים היא דרך יעילה מאוד לצבור ידע על המוח. היא יכולה לחשוף דפוסים תקינים של פעילות מוחית ולזהות אילו דפוסים משתבשים במחלות כך שנוכל לנסות לתקן אותם, וכן להוות השראה לפיתוח סוגים חדשים של בינה מלאכותית, המדמים בצורה טובה יותר את דרכי הפעולה של המוח.
תגליות מפתיעות שהתאפשרו בזכות האופטוגנטיקה
יש עוד דוגמאות רבות לתגליות מרתקות שהתאפשרו בזכות האופטוגנטיקה. למשל, צוות מחקר מאוניברסיטת הרווארד גילה שקבוצה קטנה יחסית של תאים הנמצאת בעומק המוח שולטת בהיבטים שונים של התנהגות הורית בעכברים, ובהם תנועה, מוטיבציה ואינטראקציה חברתית (איור 3) [4]. כאשר החוקרים שינו את פעילותם של תאי המוח הללו, השתנתה גם הדרך שבה העכברים טיפלו בצאצאים שלהם. תגליות כאלה מעניקות לחוקרי המוח תקווה שיום אחד נוכל לבנות מעין "מפה" שתראה אילו תאי מוח אחראים להתנהגויות ולתפקודים שונים.
- איור 3 - שתי תגליות מפתיעות.
- (A) צוות אחד של מדענים גילה שהתנהגות הורית בעכברים נשלטת על ידי קבוצה קטנה של תאי מוח. על ידי שינוי הפעילות של תאים אלה, הם הצליחו לשנות את מידת האינטראקציה של ההורים עם הצאצאים שלהם (1), את האופן שבו נעו כדי לטפל בהם (2) ואת מידת ההגנה שהעניקו להם (3). (B) עמיתיי למחקר ואני גילינו שטיפול המבוסס על אור מהבהב ועל צליל נקישה (1) יכול לסייע בהפחתת תסמיני מחלת אלצהיימר, בין היתר על ידי צמצום הצטברויות חריגות של חלבונים סביב תאי המוח (2), וכך לשמור על בריאותם של תאים אלה (3). העיקרון הראשוני של טיפול זה התגלה באמצעות אופטוגנטיקה.
מדענים נעזרים באופטוגנטיקה גם כדי לפתח טיפולים חדשים למחלות מוח. אחת הדוגמאות האהובות עליי מגיעה משיתוף פעולה בין המעבדה שלי לבין צוות נוסף במכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס [5]. החוקרים השתמשו באופטוגנטיקה בעכברים שהונדסו גנטית כך שישמשו מודל למחלת האלצהיימר. המדענים הפעילו תאי מוח באמצעות 40 הבזקי אור בשנייה, אשר הועברו למוח באמצעות סיב אופטי. החוקרים גילו שהדבר סייע לתקן חלק מהשינויים המולקולריים הקשורים למחלה. הפרט המפתיע עוד יותר הוא שבהמשך, החוקרים הראו שניתן להשיג השפעה דומה גם ללא אופטוגנטיקה – ללא צורך בסיב אופטי – על ידי חשיפת העכברים לאור מהבהב המלווה בצליל נקישה, כלומר מעין "סרט" מיוחד. כיום מנסים את הגישה הזאת גם בבני אדם. דמיינו לעצמכם שניתן יהיה למתן את השפעותיה של אחת ממחלות המוח הקשות ביותר לטיפול באמצעות פעולה פשוטה כמו צפייה והאזנה לדפוסי הבהוב שתוכננו בקפידה – זה יהיה הישג מדהים באמת, שהתאפשר בזכות האופטוגנטיקה.
לקראת הדמיה של המוח
אחד הדברים המרגשים ביותר בעיניי הוא בניית מודל מלא של המוח בתוך מחשב – הדמיה. כדי לעשות זאת, עלינו להבין מהן אבני הבניין של המוח ומה תפקודן, בדיוק כפי שאנו מבינים את רכיביו של שבב אלקטרוני במחשב. במוח, אבני הבניין הללו הן מולקולות שמקיימות אינטראקציות זו עם זו ועם שדות חשמליים. אם נצליח להבין באופן מלא כיצד המולקולות הללו פועלות ומקיימות אינטראקציות, ייתכן שנגיע למה שאני מכנה "רגע השבב האלקטרוני" — הנקודה שבה נוכל לחקור את המוח באמצעות סימולציות ממוחשבות מדויקות. זה יהיה צעד משמעותי בדרך להבנה אמיתית של אופן פעולת המוח.
לדעתי, הדרך להשיג מטרה זו היא שילוב של שלושה סוגי כלים עוצמתיים; שני הכלים הראשונים הם אופטוגנטיקה והדמיה חיה, המאפשרים לנו לשלוט בפעילות החשמלית של תאי המוח ולצפות בה בזמן אמת, כפי שתיארתי. הכלי השלישי הוא מיקרוסקופיית התפשטות [6] – שיטה שמאפשרת לנו להגדיל רקמת מוח כדי למפות את מרכיביה המולקולריים הזעירים בפירוט רב.
אם נזין את כל הנתונים המבניים והנתונים על הפעילות המוחית למודלים ממוחשבים המתנהגים כמו רשתות עצביות אמיתיות במוח, אני מקווה שנוכל להתחיל לענות על שאלות גדולות: מה יוצר את הרגשות שלנו? מדוע בכלל יש לנו רגשות, בעוד שמחשבים עשויים שלא להרגיש שום דבר, גם כאשר הם מעבדים מידע דומה? אם נבין את הסוגיות הללו, אולי נוכל ללמוד משהו עמוק על המשמעות של להיות בני אדם, שאולי אף יעזור לנו להיות אדיבים יותר זה לזה וטובים יותר בפתרון סכסוכים.
טיפ לפתרון בעיות: מזל זה לא רק עניין של מזל!
הבעיות הקשות ביותר במדע – וגם בחיים – לא מגיעות עם הוראות מוכנות מראש, שמסבירות לנו מה לעשות. כדי לפתור אותן, עלינו להשתמש במגוון מיומנויות. אחת החשובות שבהן היא ללמוד כיצד להיות בני מזל. אני מתמודד עם אתגרים מורכבים במעבדה שלי מזה שנים רבות, ועם הזמן, גיליתי עקרונות שמסייעים לנו להיות יותר "בני מזל" במציאת פתרונות מעולים. הרעיון הוא פשוט: מזל הוא דבר שאפשר ללמוד ליצור באמצעות אסטרטגיות טובות לפתרון בעיות. אני מכנה את האסטרטגיות הללו הנדסת מקריות פורה (engineering serendipity). הכוונה היא לעבוד בסדר הפוך – מן התוצאה הרצויה אחורה, במקום להתקדם רק מן הדברים שכבר ידועים לנו; לשם כך, עלינו ליצור באופן שיטתי רשימה של כל הפתרונות האפשריים לבעיה ולארגן אותם. לאחר מכן, עלינו לבחון לעומק את הרעיונות שנראים המבטיחים והמעשיים ביותר, וללמוד מכישלונות בדרכים שמקרבות אותנו להצלחה. אם תרצו להעמיק באסטרטגיות מסוימות, תוכלו לקרוא כמה מהמאמרים שלי שזמינים ברשת, כמו זה. המסר העיקרי שאני רוצה להעביר לכם הוא שמזל הוא לא בהכרח דבר אקראי – אפשר לתכנן אותו, וכדאי לכם להשקיע זמן וללמוד כיצד לעשות זאת.
מילון מונחים
תָּאי-עָצָב (Neurons): ↑ תאים במוח ששולחים ומקבלים מסרים חשמליים וכימיים, ופועלים יחד בדומה לרשת מחשב.
אופטוגנטיקה (Optogenetics): ↑ שיטה שמאפשרת למדענים "להפעיל" ו"לכבות" תאי עצב באמצעות אור.
סיבתיות (Causality): ↑ הרעיון שלפיו פעולה אחת מובילה באופן ישיר לתוצאה מסוימת.
פלואורסצנציה (Fluorescence): ↑ זוהר צבעוני שנוצר כאשר מולקולה בולעת אור בצבע אחד ולאחר מכן פולטת אור בצבע אחר.
מחלת אלצהיימר (Alzheimer’s Disease): ↑ מחלה של המוח הפוגעת בהדרגה בזיכרון וביכולת החשיבה, ולעיתים קרובות מקשה על אנשים מבוגרים לזכור, לתכנן ולזהות אנשים אחרים.
סימולציה (הדמיה) (Simulation): ↑ ייצוג ממוחשב של מערכת – למשל, המוח – המתנהג בדומה למערכת האמיתית, כך שחוקרים יכולים לחקור ולבחון אותה ביעילות.
שבב אלקטרוני (Microchip): ↑ רכיב אלקטרוני זעיר שמעבד מידע בתוך מחשבים.
מיקרוסקופיית התפשטות (Expansion Microscopy): ↑ שיטה שבה מדענים גורמים לרקמת מוח להתנפח כמו ספוג, כך שהפרטים הזעירים שבה הופכים גדולים מספיק באופן שמאפשר לראות אותם בבירור באמצעות מיקרוסקופ רגיל.
הצהרת ניגוד אינטרסים
ESB לקח חלק בהמצאתם של פטנטים רבים הקשורים לאופטוגנטיקה, למיקרוסקופיית התפשטות ולטכנולוגיות נוספות המתוארות כאן. ESB הוא גם ממייסדי החברות Cognito Therapeutics, Eratos Therapeutics ו־Expansion Technologies, הפועלות לקידום יישומים של חלק מהטכנולוגיות שהוזכרו במטרה לשפר את בריאות האדם.
תודות
ברצוני להודות לאור רפאל על עריכת הריאיון ששימש כבסיס למאמר הזה ועל הכתיבה המשותפת של המאמר, לאיריס גת על האיורים, ול- Susan Debad על העריכה הלשונית של כתב היד.
מקורות נוספים
• The Brain Prize 2013 - Optogenetics
• Ed Boyden: A light switch for neurons (TED)
• Ed Boyden, PhD - Toward Computer Simulations of the Brain
הצהרת כלי בינה מלאכותית
הכותבים מצהירים שאינם השתמשו בכלי בינה מלאכותית בכתיבת מאמר זה.
טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.
מקורות
[1] ↑ Boyden, E. S. 2011. A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 Biol. Rep. 3:11. doi: 10.3410/B3-11
[2] ↑ Lin, D., Boyle, M. P., Dollar, P., Lee, H., Lein, E. S., Perona, P., et al. 2011. Functional identification of an aggression locus in the mouse hypothalamus. Nature 470:221–6. doi: 10.1038/nature09736
[3] ↑ Wang, Z., Zhang, J., Symvoulidis, P., Guo, W., Zhang, L., Wilson, M. A., et al. 2023. Imaging the voltage of neurons distributed across entire brains of larval zebrafish. bioRxiv. [preprint]. doi: 10.1101/2023.12.15.571964
[4] ↑ Kohl, J., Babayan, B. M., Rubinstein, N. D., Autry, A. E., Marin-Rodriguez, B., Kapoor, V., et al. 2018. Functional circuit architecture underlying parental behaviour. Nature 556:326–31. doi: 10.1038/s41586-018-0027-0
[5] ↑ Iaccarino, H. F., Singer, A. C., Martorell, A. J., Rudenko, A., Gao, F., Gillingham, T. Z., et al. 2016. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540:230–5. doi: 10.1038/nature20587
[6] ↑ Chen, F., Tillberg, P. W., and Boyden, E. S. (2015). Expansion microscopy. Science 347:543–8. doi: 10.1126/science.1260088