פרופסור Anne Joutel זכתה ב-Brain Prize ("פרס המוח") בשנת 2019, יחד עם הפרופסורים Marie-Germaine Bousser, ‏Hugues Chabriat ו-Elisabeth Tournier-Lasserve. הפרס הוענק להם על עבודתם פורצת הדרך בחקר הגורמים ל-CADASIL, שהיא הצורה התורשתית השכיחה ביותר של שבץ מוחי.

פרס המוח הוא פרס בין-לאומי שמעלה על נס פריצות דרך מקוריות וחדשניות בכל תחומי חקר המוח, ממדעי המוח הבסיסיים ועד למחקר קליני יישומי. מאז היווסדו בשנת 2011 ועד שנת 2025, הוענק פרס המוח ל-49 מדענים מ-11 מדינות.

התעלומה הרפואית ששינתה את הקריירה שלי

מאז שאני זוכרת את עצמי רציתי להיות רופאה. עבודתו של רופא המשפחה שלנו ריתקה אותי, וחלמתי להיות נוירולוגית. לקראת סוף ההכשרה שלי פגשתי שני נוירולוגים נלהבים שנתקלו במשהו מאוד יוצא דופן: הם גילו משפחה גדולה שבה בני משפחה רבים סבלו מאירועי שבץ מוחי חוזרים, מפגיעה בחומר הלבן במוח, ובהמשך גם מדמנציה. מה שהיה מוזר במיוחד הוא שהאנשים האלה היו בריאים ולא היו להם גורמי הסיכון הרגילים לשבץ, כמו לחץ דם גבוה או הרגלי עישון.

כאשר הנוירולוגים בדקו בני משפחה צעירים יותר שנראו בריאים לגמרי, הם הופתעו לגלות שאצל חלקם כבר היו שינויים בחומר הלבן – זמן רב לפני שהתחילו להרגיש ברע או שהופיעו אצלם תסמינים כלשהם (איור 1). בהמשך, כשבדקנו במעבדה את מוחו של אחד מבני המשפחה שהלך לעולמו, ראינו נזק חמור בכלי הדם הקטנים. הנזק הזה העיד על כך שמשהו השתבש במוח הרבה לפני שאירועי השבץ בכלל התחילו. כך הבנו שגילינו מחלה גנטית (תורשתית) חדשה שפוגעת בכלי הדם הקטנים במוח – מחלה שנקראת כיום CADASIL ‏[1, 2].

התגלית הזאת שינתה לחלוטין את מסלול הקריירה שלי. במקום להיות רופאה שרק פוגשת מטופלים במרפאה, מצאתי את עצמי נמשכת אל המחקר המדעי. מה שהתחיל כתעלומה רפואית מסתורית פתח בפניי דלת להרבה שאלות מרתקות, ומהר מאוד הבנתי עד כמה אני נהנית לחקור ולחפש תשובות לשאלות האלה במעבדה. עשרים וחמש שנים עברו מאז, ואני עדיין מרגישה שזה המקצוע הכי מרתק בעולם. אני ממשיכה לגלות דברים חדשים ועובדת בשיתוף פעולה הדוק עם רופאים אחרים כדי להבין טוב יותר את מחלת CADASIL ולמצוא לה טיפול טוב יותר.

מהי מחלת CADASIL?

CADASIL היא מחלה גנטית שפוגעת בכלי הדם הקטנים במוח. מחלה גנטית היא מצב שנגרם בגלל שינויים בגֶנים, ויכול לעבור בתורשה מההורים לילדיהם. המחלה הספציפית הזו נגרמת בגלל מוטציות בגֶן שנקרא NOTCH3 ‏[3]. מוטציות ב-NOTCH3 הן הסיבה התורשתית השכיחה ביותר לפגיעה בכלי הדם הקטנים במוח.

CADASIL פוגעת ב-6-2 אנשים מכל 100,000 אנשים. אצל צעירים שעברו שבץ מוחי, CADASIL היא הגורם לכ-2% מן המקרים (כלומר, 2 מתוך כל 100 מקרים).

תגליות חדשות מהשנים האחרונות שינו לחלוטין את מה שידענו. מדענים גילו שהשינויים הגנטיים האלה מופיעים אצל 2-1 אנשים מכל 1,000 אנשים – הרבה יותר ממה שחשבנו! המוטציות האלה מגבירות את הסיכון לאירועים מוחיים כמו שבץ ודמנציה. זהו ממצא חשוב מאוד, כיוון שהוא מוכיח שהמחקר על CADASIL יכול לעזור לנו להבין ולטפל גם במחלות אחרות שקשורות לכלי דם קטנים.

מה משתבש בכלי הדם?

במוח שלנו יש שלושה סוגים עיקריים של כלי דם: עורקים שמובילים דם מהגוף למוח, ורידים שמובילים דם מהגוף חזרה אל הלב, ונימים זעירים שבהם מתרחש חילוף של חומרי מזון וחומרי פסולת. מחלת CADASIL משפיעה על כל כלי הדם האלה. המדענים מכנים אותם יחד "כלי דם קטנים" כדי להבדיל אותם מכלי הדם הגדולים שבגוף, כמו עורק התרדמה בצוואר. אבל למעשה הם אינם קטנים כל כך – הם פשוט קטנים יותר מכלי דם אחרים המעורבים באירועי שבץ מוחי.

ב-CADASIL כלי הדם הקטנים במוח מתחילים להשתנות בשלוש דרכים מרכזיות (איור 2). שתיים מהן מאפיינות מחלות רבות של כלי דם קטנים: ראשית, תאי השריר החָלָק, שבדרך כלל עוטפים את כלי הדם, מתחילים למות, וכתוצאה מכך כלי הדם נחלשים. שנית, דופנות כלי הדם מאבדות מגמישותן ונעשות נוקשות.

אולם ל-CADASIL יש מאפיין ייחודי אחד: גושי חלבון זעירים שנקראים חומר אוסמיופיליגרגרי (או בקיצור GOM), הנצמדים לצד החיצוני של תאי כלי הדם [4]. הגושים הללו קטנים כל כך, שאפשר לראות אותם רק בעזרת מיקרוסקופ אלקטרונים חזק במיוחד. אם הרופאים מזהים את גושי ה-GOM האלה על כלי הדם, זה סימן ברור לכך שהאדם חולה ב-CADASIL. מעניין לדעת שהגושים האלה מופיעים לא רק במוח אלא גם בכלי הדם של העור, ולכן בעבר (כשעדיין לא היו לנו בדיקות גנטיות מתקדמות כמו היום), רופאים נהגו לקחת דגימת עור זעירה מהמטופלים כדי לבדוק אותה במיקרוסקופ ולאבחן CADASIL.

להכיר מקרוב את חלבון ה-NOTCH3

NOTCH3 הוא חלבון גדול שנמצא בעיקר בתאים שעוטפים את כלי הדם הקטנים שלנו – תאי השריר החלק ותאים תומכים שנקראים פֶּרִיצִיטִים. התאים האלה עוזרים לשמור על תפקודם ועמידותם של כלי הדם. חלבון ה-NOTCH3 פועל ממש כמו מתג תקשורת בין תאים שכנים: הוא עוזר להם לשלוח אותות (מסרים) שמסבירים לתאים איך לגדול, להתפתח ולהישאר בריאים. התקשורת הזו חשובה במיוחד בתקופה שבה כלי הדם בגוף עדיין מתפתחים, מכיוון שהיא מכוונת את תאי השריר החָלָק לקבל את הצורה הסופית שלהם ולעשות את העבודה שלהם כמו שצריך, כדי שכלי הדם יהיו יציבים ומאורגנים.

מה קורה כשחסר חלבון NOTCH3? במצב כזה תאי השריר החלק לא מתפתחים כראוי, וכלי הדם לא מצליחים להגיב נכון לשינויים בלחץ הדם. בדרך כלל תאי השריר החלק יכולים להרחיב או להצר את כלי הדם, מה ששומר על זרימת דם יציבה אל המוח. ללא NOTCH3, מערכת הבקרה הזאת נחלשת, התאים נפגמים, וכלי הדם כבר לא יכולים לתמוך במוח כפי שהם אמורים לעשות.

NOTCH3 בנוי מחלקים שחוזרים על עצמם ומכילים אבני בניין קטנות בשם ציסְטֶאינים. הציסטאינים מתחברים בזוגות ויוצרים "גשרים" ששומרים על המבנה המאורגן של החלבון. השינויים הגנטיים במחלת CADASIL מובילים לציסטאין אחד עודף או ציסטאין אחד חסר. השינוי הקטן הזה לא משנה את הצורה הכללית של החלבון, אבל הוא הורס את הגשרים. כתוצאה מכך, חלבונים מתחילים להידבק זה לזה וליצור את גושי ה-GOM (הצטברויות חלבון מזיקות).

בעיית ההצטברות

במשך שנים רבות המדענים לא ידעו איך המוטציות בחלבון ה-NOTCH3 גורמות ל-CADASIL. חלקם חשבו שהבעיה קשורה לאופן שבו החלבון הזה שולח מסרים לתאי השריר החלק כדי לכוון את התפתחותם ואת הפעילות התקינה שלהם. אבל מתברר שרוב המוטציות לא משפיעות על העברת המסרים הזו. כבר ידענו ש-NOTCH3 מצטבר במשקעי GOM סביב כלי הדם, אבל במשך זמן רב לא יכולנו להוכיח שההצטברות הזו פוגעת בתאי השריר החלק. לאחרונה, בעזרת כלים חדשים, הצלחנו במעבדה שלי להוכיח שכאשר מצטבר יותר מדי NOTCH3, תאי השריר החלק מתחילים להיעלם. לעומת זאת, אם מפחיתים את ההצטברות, יותר תאים נשארים בריאים. במילים אחרות, הוכחנו שתאי השריר החלק לא מתים בגלל בעיית התקשורת בין התאים, אלא בגלל הצטברות החלבון. בזכות הגילוי הזה פתרנו סוף-סוף חידה מדעית בת 25 שנה!

שאלות מחקר פתוחות בנושא CADASIL ומעבר לה

גם לאחר שנים רבות של מחקר המתמקד ב-CADASIL, יש עוד שאלות חשובות שנותרו ללא מענה. אחת השאלות הגדולות ביותר היא איך ההצטברות העודפת של NOTCH3 גורמת למותם של תאי השריר החלק בכלי הדם – זו התעלומה שבמעבדה שלי מנסים לפענח ממש עכשיו. אנחנו גם עדיין לא מבינים לגמרי איך בעיות בכלי הדם, כמו נוקשוּת או דליפוֹת, הופכות לאירועי השבץ הזעירים אצל חולי CADASIL. אנחנו מעריכים שהנזק שנגרם ל"חומר הלבן" קורה כאשר המוח לא מקבל זרימת דם מספיק יציבה וקבועה, אבל הסיפור המלא עדיין בגדר תעלומה רפואית. שאלה פתוחה נוספת היא מה תפקידו של NOTCH3 בכלי הדם של מבוגרים, משום שאנחנו מבינים בעיקר מה תפקידו אצל צעירים.

נוסף על כך, מדענים גם רוצים להבין למה תאי שריר חלק נפגעים במחלות רבות ושונות של כלי דם קטנים, ולא רק ב-CADASIL, והאם אותו תהליך מתרחש בכולן. כשנגלה את התשובות לשאלות הללו, נוכל להבין את הסיבות לסוגים רבים של אירועי שבץ ובעיות זיכרון שמופיעות ככל שאנשים מזדקנים. מחלת ה-CADASIL מעניקה לנו מודל מחקרי חזק שדרכו אפשר לפתור את החידות האלה ולגלות דרכים חדשות להגן על המוח שלנו.

איך מטפלים ב-CADASIL היום ומה צפוי בעתיד

כיום עיקר הטיפול ב-CADASIL הוא טיפול מניעתי פשוט אך יעיל מאוד: לא לעשן ולשמור על לחץ דם תקין ומאוזן (איור 3). אף על פי ש-CADASIL היא מחלה גנטית, הצעדים היומיומיים האלה כבר עזרו לאנשים רבים לשמור על בריאותם במהלך 20 השנים האחרונות.

למטופלים שכבר עברו שבץ, הרופאים נותנים לפעמים תרופות שעוזרות למנוע היווצרות של קרישי דם לא רצויים בתוך כלי הדם. התרופות האלה יעילות בטיפול בסוגים אחרים של שבץ, ולכן הרופאים מקווים שהן יעזרו למנוע אירועי שבץ חדשים גם ב-CADASIL – אבל המדענים עדיין צריכים לבדוק עד כמה הן יעילות בטיפול במחלה הזו.

במבט לעתיד, המדענים בוחנים כיום רעיון חדש ומרגש: להשתמש במולקולות מיוחדות שנקראות אנטי-סֶנְס אוֹליגוֹנוּקְלֶאוֹטידים כדי להפחית את כמות חלבון ה-NOTCH3 בכלי הדם. המולקולות האלה הן קטעים קצרים של חומר גנטי שיכול להיצמד להוראות (RNA) שהתאים משתמשים בהן כדי לייצר NOTCH3, וכך להורות לתא לייצר פחות מן החלבון הזה. על ידי הפחתת כמות ה-NOTCH3 שנוצרת, המדענים מקווים למנוע ממנו להצטבר לגושים מזיקים ולפגוע בכלי הדם.

האתגר הגדול הוא למצוא את האיזון הנכון – להפחית את ה-NOTCH3 מספיק כדי לעצור את ההצטברות, אבל לא עד כדי כך שהחלבון לא יוכל לבצע את תפקידו הרגיל ולתמוך בבריאות כלי הדם. אם הגישה הזאת תצליח, היא עשויה להפוך לטיפול הראשון שמכוון אל שורש הבעיה של CADASIL, ולא רק מטפל בתסמינים שלה.

המדענים חוקרים כיום דרכים חדשות לעזור לכלי הדם הקטנים לפעול טוב יותר. למשל, הם מנסים לשפר את הדרך שבה כלי הדם שולטים בזרימת הדם, כלומר, איך הם מתרחבים או מתכווצים כדי לשלוח דם למקום שבו הוא נחוץ [5]. כיוון מחקרי נוסף הוא חיזוק מחסום הדם-מוח – שהוא מעֵין קיר מגן הקובע אילו חומרים יכולים לעבור מהדם אל המוח [6]. החוקרים בוחנים גם איך אפשר לתמוך במערכות פינוי הפסולת של המוח, שתפקידן לסלק חומרים וחלבונים מזיקים [7]. אף על פי שהטיפולים החדשניים האלה עדיין נמצאים בבדיקה, הם מפיחים בנו תקווה שנוכל להגן על המוח, ובעתיד גם לטפל בגורמים הישירים למחלת ה- CADASIL.

עצות למדעני העתיד

כפי שסיפרתי לכם בתחילת המאמר, מעולם לא תכננתי להיות מדענית. זה קרה כי פשוט קפצתי על הזדמנות נפלאה: פגשתי אנשי רפואה וחוקרים מלאי תשוקה שחקרו את מחלת ה-CADASIL, והמפגש הזה שינה לגמרי את הקריירה שלי. הטיפ הכי טוב שלי עבורכם הוא להיות מוכנים לשנות את התוכניות שלכם בלי היסוס ברגע שמופיעה הזדמנות טובה, ותמיד להשאר סקרנים.

האפשרות שאגלה משהו חדש על האופן שבו המוח פועל – זה מה שמרגש אותי בכל בוקר מחדש. אני אוהבת שהעבודה שלי משתנה כל הזמן, מיום ליום. מדע הוא אחד המקצועות הטובים ביותר, משום שהעוסקים במדע זוכים לחקור ולחפש תשובות לכל מיני תעלומות. במחקר של כלי הדם הזעירים במוח יש עדיין המון חידות שמחכות לפתרון – כך שיש הרבה מקום למדענים העתיד להצטרף אלינו למסע!

מילון מונחים

נוירולוג (Neurologist): ↑ רופא או רופאה שמטפלים בבעיות הקשורות למוח, לחוט השדרה ולמערכת העצבים.

שבץ מוחי (Stroke): ↑ אירוע רפואי שבו תאי מוח נפגעים ועלולים למות בגלל פגיעה בפעילותו של כלי דם כלשהו.

חומר לבן (White Matter): ↑ "מערכת החיווט" של המוח, העשויה מסיבי עצב ארוכים שמעבירים מסרים בין אזורים שונים במוח.

קאדאסיל (CADASIL): ↑ מחלה גנטית שפוגעת בכלי הדם הקטנים במוח ועלולה לגרום למיגרנות, לאירועי שבץ קטנים ולבעיות בחשיבה ובזיכרון.

NOTCH3: ↑ חלבון שנמצא בצד החיצוני של תאים מסוימים בכלי הדם, ועוזר להם להתפתח ולשמור על בריאותם. מוטציה בחלבון הזה עלולה לגרום ל-CADASIL.

תאי השריר החלק (Smooth Muscle Cells): ↑ תאי שריר קטנים בגוף שמתכווצים ונרפים בעדינות, וכך שולטים בזרימה של הדם, המזון, האוויר והנוזלים. כדי לווסת את זרימת הדם הם משנים את הרוחב של כלי הדם.

חומר אוסמיופילי גרגרי (Granular Osmiophilic Material, GOM): ↑ גושי חלבון זעירים שמצטברים סביב כלי הדם אצל חולי CADASIL. הגושים האלה כל כך קטנים שאפשר לראות אותם רק בעזרת מיקרוסקופ חזק ומיוחד (מיקרוסקופ אלקטרונים).

אנטי-סנס אוליגונוקלאוטידים (Antisense Oligonucleotides): ↑ "מסרים" גנטיים שמתפקדים כמו תמרור עצור עבור התאים שלנו. הם מורים לתאים להאט או להפסיק לחלוטין את הייצור של חלבון מסוים.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.

תודות

ברצוני להודות לאור רפאל על עריכת הריאיון ששימש כבסיס למאמר הזה ועל הכתיבה המשותפת של המאמר, לאיריס גת על האיורים, ול-Susan Debad על העריכה הלשונית של כתב היד.

מחקרה של Anne Joutel זכה לתמיכת מענקים של הסוכנות המחקר הלאומית של צרפת (ANR-20-CE37-0020-01;‏ ANR-22-CE17-0010-01; ‏ANR-22-NEU2-0004-01), של קרן Leducq למחקר לב וכלי דם (Leducq Transatlantic Network of Excellence 22CVD01 BRENDA), ושל הקרן למחקר רפואי — Fondation pour la Recherche Médicale ‏(PROJET EQU202203014672).

חומרי קריאה נוספים (אנגלית)

1. פרס המוח CADASIL - 2019

הצהרת כלי בינה מלאכותית

הכותבים מצהירים שאינם השתמשו בכלי בינה מלאכותית בכתיבת מאמר זה.

טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.

---

מקורות

[1] ↑ Chabriat, H., Joutel, A., Dichgans, M., Tournier-Lasserve, E., and Bousser, M. G. 2009. Cadasil. Lancet Neurol. 8:643–53. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70127-9

[2] ↑ Chabriat, H., Vahedi, K., Bousser, M. G., Iba-Zizen, M. T., Joutel, A., Nibbio, A., et al. 1995. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Lancet 346:934–9. doi: 10.1016/S0140-6736(95)91557-5

[3] ↑ Joutel, A., Corpechot, C., Ducros, A., Vahedi, K., Chabriat, H., Mouton, P., et al. 1996. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383:707–10. doi: 10.1038/383707a0

[4] ↑ Tikka, S., Mykkänen, K., Ruchoux, M. M., Bergholm, R., Junna, M., Pöyhönen, M., et al. 2009. Congruence between NOTCH3 mutations and GOM in 131 CADASIL patients. Brain 132:933–9. doi: 10.1093/brain/awn364

[5] ↑ Iadecola, C. 2017. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron 96:17–42. doi: 10.1016/j.neuron.2017.07.030

[6] ↑ Sweeney, M. D., Sagare, A. P., and Zlokovic, B. V. 2018. Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat. Rev. Neurol. 14:133–50. doi: 10.1038/nrneurol.2017.188

[7] ↑ Iliff, J. J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B. A., Peng, W., Gundersen, G. A., et al. 2012. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci. Transl. Med. 4147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748