תַקצִיר
המוח הוא רשת תקשורת מופלאה המורכבת ממאות מיליארדי תאים שפועלים יחד כדי לאפשר לנו ללמוד, לזכור ולחוות את העולם. במרכז הרשת הזו נמצאים תאי-העָצָב – תאים ששולחים ומקבלים מסרים. פעם המדענים סברו שתאי-עצב פועלים כמו מפעלים פשוטים, שבהם כל המוצרים מיוצרים במקום מרכזי אחד. אולם תגליות מפתיעות חשפו מערכת מתוחכמת במיוחד: תאי-עצב יכולים גם לייצר את מה שהם צריכים בדיוק במקום שבו הם זקוקים לו – סמוך לנקודות החיבור שלהם עם תאי-עצב אחרים. נקודות החיבור האלה נקראות סינַפְּסות. היכולת הזו מאפשרת לסינפסות להתאים את עצמן ולהשתנות במהירות, וכך שומרת על גמישות המוח ומאפשרת לו להמשיך ללמוד ולזכור. במאמר זה נגלה איך תאי-העצב מפעילים מערכת עצמאית לייצור והובלה לפי הצורך, נבין למה המערכת הזו נותנת כוח אדיר למוח שלנו, ונראה מה "המפעלים" האלה חושפים לגבי ה"טכנולוגיה" התאית המדהימה שבזכותה אנחנו יכולים ללמוד וליצור זיכרונות חדשים.
פרופסור Erin Schuman זכתה בפרס המוח בשנת 2023, יחד עם Christine Holt ו-Michael Greenberg, "על מחקרם פורץ הדרך בנושא המנגנונים המולקולריים שמווסתים את פְּרוֹטֶאוּם תאי-העצב בתהליכים של התפתחות המוח, הפלסטיות של המוח ומצבים של מחלה".
פרס המוח הוא פרס בין-לאומי שמעלה על נס פריצות דרך מקוריות וחדשניות בכל תחומי חקר המוח, ממדעי המוח הבסיסיים ועד למחקר קליני יישומי. מאז היווסדו בשנת 2011 ועד שנת 2025, הוענק פרס המוח ל-49 מדענים מ-11 מדינות.
תאי-העצב: רשת התקשורת המופלאה של המוח
המוח הוא מערכת בקרה מרתקת שמנהלת את כל תפקודי הגוף ומורכבת מכמה סוגים של תאים. במאמר זה נתמקד בתאי-העָצָב (נוֹיְרוֹנִים) – תאי המוח ששולחים ומקבלים מידע באמצעות אותות חשמליים וכימיים. במוח שלכם יש בערך 86 מיליארד תאי-עצב – יותר מפי 10 ממספר בני האדם החיים על פני כדור הארץ! לכל תא-עצב יש שלושה חלקים עיקריים (איור 1): גוף התא (ה"מִפקדה"), אַקְסוֹן – שלוחה ארוכה שמעבירה מסרים לתאי-עצב אחרים, ודֶנְדְרִיטִים, המתפצלים כמו ענפי עץ כדי לקלוט מסרים מתאי-עצב אחרים.
- איור 1 - מבנה תא-העצב.
- (A) לכל תא-עצב יש גוף תא מרכזי, המשמש כמו "מִפקדה". (B) מגוף התא יוצא אקסון – שלוחה ארוכה דמוית כֶּבֶל, שמעבירה אותות חשמליים אל תאי-עצב אחרים. (C) בסוף האקסון נמצאים קצוות האקסון (או "הכפתורים הטרמינליים"), המתחברים אל (D) הדֶנְדְריטים – הקולטנים שבקצותיהם של תאי-העצב השכנים. (E) נקודות המפגש בין האקסונים לבין הדנדריטים נקראות סינפסות. אלו הן נקודות תקשורת זעירות שבהן מתרחשים תהליכים של למידה ויצירת זיכרונות.
כאשר אקסון של תא-עצב אחד פוגש דנדריט של תא-עצב אחר, נוצרת ביניהם נקודת חיבור שנקראת סינַפְּסָה. הסינפסות לא רק מעבירות מידע בין תאי-עצב, אלא הן גם המקום שבו אנחנו לומדים ויוצרים זיכרונות. לכל תא-עצב יש אלפי חיבורים כאלה עם תאי-עצב שכנים, וכך נוצרת רשת צפופה שבה זורם המידע במוח (ואם תרצו להמשיך ללמוד על הסינפסות ועל התקשורת בין תאי-העצב, קראו את המאמר הזה).
ברגע זה ממש, בזמן שאתם קוראים את השורות האלה, הסינפסות במוח שלכם מעבירות מידע, ואולי אף משנות את העוצמה שלהן ויוצרות קשרים חדשים באזורים פעילים במוח. כשהשינויים האלה נשמרים לאורך זמן, הם הופכים לזיכרונות שמאפשרים לכם לחשוב שוב על מה שלמדתם. המוח שלכם משתנה כל הזמן: הוא יוצר קשרים חדשים, מפרק קשרים לא חשובים, ומשמר באופן פעיל את הקשרים החשובים.
מאין מגיעים כל החלבונים?
הסינפסות זקוקות לחלבונים כדי לשלוח, לקבל ולאחסן מידע. החלבונים הם כמו "עובדים" ביולוגיים שמבצעים את המשימות החשובות במוח ובגוף: הם עוזרים לבנות את הסינפסות, לשמור על המבנה שלהן ו"לכוון" את העוצמה שלהן כדי שנוכל ללמוד וליצור זיכרונות חדשים.
בתוך התאים, החלבונים מיוצרים במפעלים זעירים שנקראים ריבּוֹזוֹמים (תוכלו לקרוא על ריבוזומים במאמר הזה). ברוב תאי הגוף מרוכזים הריבוזומים סביב גרעין התא, בתוך גוף התא. כאשר יש צורך בחלבון חדש, הריבוזומים מייצרים אותו לפי "מתכון" שנישא על ידי מולקולה הנקראת רנ"א שליח (mRNA) – ממש כמו להרכיב רהיט חדש לפי הוראות.
החידה ששינתה את כיוון המחקר שלי
כשהקמתי את המעבדה שלי במכון הטכנולוגי של קליפורניה (Caltech – קל-טק) בשנות ה־90 של המאה הקודמת, מדענים חשבו שתאי-עצב פועלים כמו כל תא אחר בגוף: מייצרים את כל החלבונים בגוף התא, ומשם שולחים אותם לכל מקום שבו הם נחוצים ברחבי התא. אבל הייתה חידה אחת שגרמה למדענים לפקפק בתפיסה הזו: לכל תא-עצב יש אלפי סינפסות, וכל אחת מהן זקוקה להרכב שונה ומיוחד של חלבונים [1]. איך ייתכן שמפעל מרכזי אחד בגוף התא מסוגל לספק את שילוב החלבונים המדויק לכל אחת מאלפי הסינפסות שלו? תארו לעצמכם שביישוב שלכם הייתה רק פיצרייה אחת, שצריכה להכין לכל תושב פיצה שונה על פי ההעדפות האישיות שלו, ולשלוח לכולם את הפיצות חמות באותו זמן בדיוק. זו משימה כמעט בלתי אפשרית!
מזיכרונות לחלבונים
אל חידת ייצור החלבונים הזו הגעתי לגמרי במקרה – אבל זו בדיוק הדרך שבה מתרחשות לפעמים התגליות המדעיות הטובות ביותר! במקור חקרתי איך זיכרונות נוצרים במוח [2]. באותה תקופה התנהל ויכוח בין מדענים: האם חשוב לייצר חלבונים חדשים כדי ליצור זיכרונות חדשים? הצוות שלי גילה משהו חשוב: כאשר נוצרים זיכרונות, הסינפסות זקוקות מיד לחלבונים חדשים [3]. אבל אז קרה משהו שהפתיע אותנו מאוד: כאשר ניתקנו את הסינפסות מגופי התא כדי לחקור אותן בצורה מבודדת, גילינו שהחלבונים החדשים האלה ממשיכים להופיע בהן!
המסקנה ההגיונית היחידה הייתה שמפעל החלבונים ממוקם קרוב מאוד לסינפסות שבדקנו [4]. האם ייתכן שלתאי-עצב יש ליד הסינפסות שלהם מפעלי חלבונים מקומיים, נפרדים לחלוטין מן המפעלים שבגוף התא? התגלית המפתיעה והמרתקת הזאת שינתה לחלוטין את המחקר שלי, ועד היום זו השאלה המרכזית שאני חוקרת.
ה"קליק" הוא העניין
בתחילה לא הצלחנו לדייק מספיק במדידת החלבונים והרנ״א-השליח (mRNA) כדי לפתור את החידה. נאלצנו לסמן חלבונים חדשים שנוצרו סמוך לסינפסות באמצעות חומרים רדיואקטיביים מסוכנים – חומרים שפולטים אנרגיה בלתי נראית שעלולה להזיק – וקיבלנו תוצאות לא ודאיות. למרבה המזל, עמיתי הכימאי Dave Tirrell מ־Caltech החל לפתח שיטה חדשה ומבריקה לסימון חלבונים באמצעות קבוצות כימיות שאינן רדיואקטיביות. הרעיון המרכזי בשיטה היה ששתי קבוצות כימיות תואמות נמשכות זו לזו באופן טבעי – וכשהן נפגשות, הן נצמדות זו לזו ב"קליק", כמו מגנטים חזקים, ויוצרות קשר יציב [5]. השיטה הזו נקראת כימיית קליק.
במעבדות של Dave ושלי השתמשו בכימיית קליק כדי לסמן חלבונים חדשים שנוצרו בתאי-עצב [6]. בעזרת השיטה הזאת הצלחנו למצוא את החלבונים החדשים, לבודד אותם מהחלבונים הישנים, ואפילו לראות אותם ישירות במיקרוסקופים חזקים במיוחד. לפתע יכולנו לזהות כ־5,000 סוגים שונים של חלבונים בתאי-עצב – בערך פי 25 יותר מאשר שזיהינו בעבר! השיטות החדשות הללו הוכיחו את ההשערה שלנו: חלבונים מיוצרים לא רק בגופי התאים, אלא גם לאורך האקסונים והדנדריטים. גילינו מודל חדש לחלוטין – לא מפעל מרכזי אחד, אלא מפעלי ייצור מקומיים שמייצרים חלבונים ממש סמוך לסינפסות.
חלבונים תאיים "בהזמנה אישית"
כיום אנחנו יודעים שכל סינפסה מכילה כ־500 סוגים שונים של חלבונים, ובערך 50 עותקים מכל סוג – כלומר כ־25,000 חלבונים בכל סינפסה! חלק מעותקי החלבונים מיוצרים בגוף התא ונשלחים משם, ואילו אחרים מיוצרים באופן מקומי, ממש ליד הסינפסה. אבל איך תא-העצב מתאם את מערכת הייצור המפוצלת הזאת?
כמו ברוב התהליכים בביולוגיה, גם כאן התשובה לא פשוטה, אבל התחלנו להבין את התהליך: ל"מפעל" המרכזי שבגוף התא יש יכולת ייצור גדולה יותר לעומת המפעלים הקטנים שליד הסינפסות (איור 2). לכן, כשחלבון מורכב דורש חלקים רבים ושונים, רוב עבודת ההרכבה מתבצעת במפעל המרכזי שבגוף התא, בעוד שחלקים קטנים ו"בהזמנה אישית" מיוצרים בשטח, ליד הסינפסות.
- איור 2 - מערכת ייצור החלבונים בתאי-העצב.
- (A) "מפעל" ייצור החלבונים המרכזי נמצא בגוף התא, ושם מיוצרים רוב רכיבי החלבון הגדולים והמורכבים. (B) "מפעלים" מקומיים קטנים יותר, הפזורים לאורך האקסונים והדנדריטים, מייצרים בדרך כלל חלבונים פשוטים ומותאמים אישית, שאפשר לייצר במהירות "על המקום" כדי לענות על הצרכים המקומיים.
אפשר להשוות את זה לייצור מכוניות: המפעל הגדול מייצר את הרכיבים העיקריים – השלדה, הדלתות והמנוע – ולאחר מכן שולח אותם למפעלים קטנים יותר. שם מוסיפים חלקים "בהזמנה אישית", כמו צמיגים, חלונות ומערכות סטריאו. השיטה הזאת מתאימה לסינפסות כי הן כל הזמן משתנות וצריכות הרבה "התאמות". מערכת הייצור המפוצלת הזו מעניקה לתא גמישות בייצור החלבונים. לפעמים עדיף לייצר כמות גדולה יותר של חלבון מסוים באופן מקומי, סמוך לסינפסה, ובפעמים אחרות הייצור במפעל המרכזי יעיל יותר.
מערכת המשלוחים של המוח
מפעלי החלבונים המרכזיים ומפעלי החלבונים המקומיים בתאי-העצב מחוברים אלה לאלה באמצעות מערכת הובלה מתוחכמת מאוד: מולקולות של רנ״א שליח (mRNA) וחלבונים חדשים נעים לאורך "כבישים תאיים", המחברים בין גופי התאים לבין הסינפסות (איור 3) [1]. הכבישים האלה מאפשרים תקשורת דו-כיוונית: החלבונים נעים לכיוון הסינפסות, ובמקביל הסינפסות יכולות לשלוח אותות בחזרה אל גוף התא כדי להודיע לאילו חלבונים הן זקוקות.
- איור 3 - כבישים תאיים מחברים בין גוף תא-העצב לבין הסינפסות שלו.
- לתאי-עצב יש רשת פנימית המחברת בין גוף התא לבין הסינפסות. ה"כבישים התאיים" הללו מאפשרים תקשורת דו-כיוונית: חומרים כמו חלבונים, מולקולות רנ״א שליח וריבוזומים יכולים לנוע מגוף התא אל סינפסות מרוחקות.
גם עם השיטות המתקדמות שיש כיום, עדיין קשה מאוד להתמקד בסינפסה יחידה ולראות בדיוק מה קורה בה. אנחנו עדיין מנסים לפתור שאלות מדעיות פתוחות: כמה עותקים של חלבונים מיוצרים ממש בתוך הסינפסה, וכמה מיוצרים לידה, לאורך הדנדריטים והאקסונים? האם סינפסות חולקות מולקולות של רנ״א שליח וריבוזומים עם הסינפסות השכנות – כמו שאיש תחזוקה אחד בבית הספר מטפל בכמה כיתות במקביל?
אף על פי שעדיין אין לנו תשובות לכל השאלות האלה, דבר אחד ברור לגמרי: המוח פיתח מערכת ייצור והובלה מתוחכמת לא פחות ממערכות ההובלה הכי מתקדמות שבני האדם בנו אי-פעם! כל תא-עצב מייצר ומוביל מאות מיליוני חלבונים בכל יום. בדיוק משום כך התחום הזה מרתק אותי כל כך – אנחנו חושפים "טכנולוגיות" ביולוגיות מופלאות שגורמות לנו להתפעל ממה שהטבע הצליח ליצור!
מילון מונחים
תאי-עצב (Neurons): ↑ תאי מוח שהתקשורת ביניהם מתנהלת באמצעות אותות חשמליים וכימיים, ויוצרים את הרשתות ששולטות בכל מה שהגוף עושה.
אַקְסוֹן (Axon): ↑ "כבל ההולכה" של תא-העצב, שמעביר אותות חשמליים מגוף התא אל תאי-עצב אחרים.
דנדריטים (Dendrites): ↑ ה"קולטנים" של תא-העצב, שמתפצלים כמו ענפי עץ ואוספים מסרים שמגיעים מתאי-עצב אחרים.
סינפסה (Synapse): ↑ נקודת החיבור שבה האקסון של תא-עצב אחד פוגש את הדנדריט של תא-עצב אחר. כאן מתרחשים הלמידה ויצירת הזיכרונות.
חלבונים (Proteins): ↑ מולקולות גדולות הבנויות מאבני בניין קטנות יותר. הן מתקפלות לצורות ייחודיות המאפשרות להן לבצע תפקידים שונים בתאים, כגון בניית מבנים, העברת אותות והובלת חומרים.
ריבוזומים (Ribosomes): ↑ "מפעלי חלבונים" זעירים שקוראים את ההוראות שבמולקולות הרנ"א השליח ובונים לפיהן חלבונים.
רנ"א שליח (mRNA): ↑ מולקולה שמעבירה לריבוזומים את ה"הוראות" לייצור חלבונים מסוימים.
כימיית קליק (Click Chemistry): ↑ שיטה כימית שמאפשרת לסמן ולחקור מולקולות בתאים בדיוק רב. היא משתמשת בשתי קבוצות כימיות תואמות ש"נקשרות" זו לזו, וכך מאפשרת למדענים לבודד מולקולות בודדות ולראות אותן.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
תודות
ברצוני להודות לאור רפאל על עריכת הריאיון ששימש כבסיס למאמר הזה ועל הכתיבה המשותפת של המאמר, לאיריס גת על האיורים, ול-Susan Debad על העריכה הלשונית של כתב היד.
הצהרת כלי בינה מלאכותית
הכותבים מצהירים שאינם השתמשו בכלי בינה מלאכותית בכתיבת מאמר זה.
טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.
מקורות
[1] ↑ Schuman, E. M. 1999. mRNA trafficking and local protein synthesis at the synapse. Neuron 23:645–8. doi: 10.1016/S0896-6273(01)80023-4
[2] ↑ Schuman, E. M. 1990. The Essential Role of Protein Kinase C in the Production of Short-and Long-Term Associative Cellular Memories in Hermissenda type B Photoreceptors. Princeton, NJ: Princeton University.
[3] ↑ Kang, H., and Schuman, E. M. 1996. A requirement for local protein synthesis in neurotrophin-induced hippocampal synaptic plasticity. Science 273:1402–6. doi: 10.1126/science.273.5280.1402
[4] ↑ Sutton, M. A., and Schuman, E. M. 2006. Dendritic protein synthesis, synaptic plasticity, and memory. Cell 127:49–58. doi: 10.1016/j.cell.2006.09.014
[5] ↑ Beatty, K. E., Fisk, J. D., Smart, B. P., Lu, Y. Y., Szychowski, J., Hangauer, M. J., et al. 2010. Live-cell imaging of cellular proteins by a strain-promoted azide–alkyne cycloaddition. Chembiochem 11:2092. doi: 10.1002/cbic.201000419
[6] ↑ Hinz, F. I., Dieterich, D. C., Tirrell, D. A., and Schuman, E. M. 2012. Noncanonical amino acid labeling in vivo to visualize and affinity purify newly synthesized proteins in larval zebrafish. ACS Chem. Neurosci. 3:40–9. doi: 10.1021/cn2000876