כאב: תפקיד חשוב וגם אתגר רפואי

כולנו חווים כאב מדי פעם. כאב הוא לא חוויה נעימה אבל לרוב יש לו תפקיד חשוב – להעביר מסר דחוף לגוף או למוח. למשל, כשהיד נוגעת בטעות בתנור רותח, היא מיד נסוגה לאחור. זו תגובה לא-רצונית שמועברת על ידי עצבים שנמצאים מתחת לעור ונקראים נוֹסִיצֶפְּטוֹרִים. אלו סיבים שתפקידם להוליך מידע על גירוים שעלולים לגרום נזק. כאב שמופיע אחרי פציעה (כמו כוויה באצבע) עוזר לנו להימנע מפגיעה נוספת. לכן הכאב הוא מנגנון הגנה חשוב מאוד בגוף ואנחנו לא יכולים לשרוד בלעדיו.

כאב הופך להיות בעייתי כאשר הוא נמשך לפרק זמן ארוך וכאשר אין לכאב מקור גופני ברור. דוגמה לכאב ממושך היא כאב דלקתי. באופן כללי דלקת היא תהליך טבעי של הגוף שבו הגוף מגן על עצמו מפני גורמים מזיקים כגון חיידקים או חתך בעור, במצב של דלקת, הגוף מפריש חומרים שמטרתם לאפשר ריפוי ולשמור עלינו מהגורם המזיק. למשל, כאשר יש לנו וירוס בקיבה, אנחנו מרגישים כאב בטן ועולה לנו החום. זה חלק מהלחימה של הגוף בוירוס וההגנה מפני נזק נוסף. כלומר, הכאב מאותת לנו שמשהו לא תקין, לכן אנחנו משתדלים לנוח וגם לא לאכול מאכלים שמקשים על מערכת עיכול. לרוב כעבור כמה ימים אנחנו מרגישים יותר טוב כי הגוף הצליח להילחם בגורם המזיק.

אבל לפעמים דלקת נמשכת לפרק זמן ארוך וללא גורם ברור. זה קורה למשל במחלות מעי דלקתיות כמו מחלת קְרוֹהן. במחלות כאלה הדלקת לא נגרמת בעקבות מזיק חיצוני אלא כי מערכת החיסון מזהה בטעות את רקמת המעי כגורם מזיק. במקרים כאלה, לא מספיק להיפטר מהגורם הזר כדי להפסיק את תחושת הכאב, עלינו למצוא טיפולים שממוקדים בכאב עצמו.

כדי לפתח טיפולים למקור הכאב, עלינו להסתכל על אילו שינויים מתרחשים לאורך מסלול ההולכה של הכאב, מהאיבר הפגוע ועד למוח (איור 1). המסלול הזה עובר במערכת העצבים התחושתית והיא בנויה משני חלקים: מערכת היקפית ומערכת מרכזית. מערכת העצבים ההיקפית כוללת את העצבים שהשלוחות שלהם מגיעים לכל האיברים בגוף, כולל הגפיים, הבטן והגב, העיניים וגם לאיברים הפנימיים שלנו, כמו הקיבה. השלוחות האלה מעבירות מידע תחושתי מהאיברים השונים (מהמערכת ההיקפית) אל חוט השדרה ומשם אל המוח, שהוא חלק מהמערכת המרכזית.

מערכת העצבים המרכזית היא מרכז הבקרה של הגוף והיא כוללת את המוח ואת חוט השדרה. הם מקבלים את המידע שמגיע מהאיברים, מעבדים אותו ומעבירים פקודות אל הגוף.

לאורך כל המסלול מן האיבר ועד המוח יכולים להתרחש הרבה שינויים. במערכת העצבים ההיקפית יש גורמים שמשפיעים על אופי המידע שמועבר הלאה: שינויים ברגישות של העצבים, במבנה שלהם, ואפילו בקצב או בתדירות שבה האותות מועברים, וכל אלה משפיעים על אופי המידע שמועבר הלאה. וכשמידע מגיע למערכת העצבים המרכזית גם שם יכולים להתרחש שינוים נעיבוד מידע ביגלל חיבורים חדשים שנוצרים במערכת בין תאי עצב ורשתות תאי עצב שונים.

אבל במאמר הזה נעסוק בשינויים שמתרחשים בקצה העצב ההקפי, שנקרא גם טֶרְמִינָל עצב. שינויים כאלה מופיעים במגוון מחלות כאב. נסביר גם על שיטות מחקר שמאפשרות לנו לצפות בשינויים אלו.

איך המידע על כך שכואב לנו עובר בגוף?

העצבים שלנו בנויים בצורה שמתאימה לתפקיד שלהם – העברת מידע בגוף. המידע הזה עובר בעצב בעזרת זרמים חשמליים. הזרמים האלה נוצר כשחלקיקים קטנטנים, שנקראים יוֹנִים (כמו נתרן ואשלגן), זזים פנימה והחוצה מהעצב. יש הרבה סוגים של עצבים, אבל העצבים שמעבירים תחושת כאב נקראים עצבים חִישָּׁתִיִּים, או ''נוֹיְרוֹנִים סֶנְסוֹרִיים''. בעצבים החישתיים בגוף שלנו ושל שאר היונקים, יש מבנה שנקרא סוֹמָה, שהוא גוף התא שבתוכו יש את כל מה שהתא צריך כדי לתפקד. מהסומה יוצאים שני ענפים (כמו גוף עם שתי זרועות): ענף אחד קולט את המידע שמגיע מאיברים (כמו עור או שרירים) אל הסומה, והשני מעביר את המידע מהסומה לחוט השדרה (איור 1). השם המדעי של הענף הוא ''אַקְסוֹן'' ואפשר לחשוב עליו כמו כביש שמקשר בין תחנות שונות (האיברים, הסומה והשוט השדרה). האקסון מעביר את המידע מהאיבר אל החוט השדרה, בעזרת היונים שנעים מהר לאורכו. בקצה של האקסון באיבר יש הסתעפויות קטנות שנראות כמו אצבעות, והן נקראות ''טרמינל אקסון''. שם מתחילה שרשרת פעולות בתוך התא שגורמת להעברת זרם חשמלי דרך האקסון אל הסומה ומשם דרך האקסון השני אל המוח. במוח, המידע עובר פרשנות ושולח מסרים בחזרה אל הגוף בהתאם לפרשנות הזאת. מה שאנחנו יודעים היום הוא שהמידע על כאב עובר בעזרת עצבים חישתיים מיוחדים שהזכרנו כבר, הנוסיצפטורים. בקצה של הנוסיצפטורים יש קולטנים שמזהים כל מיני גורמים שיכולים לגרום לכאב. כשמשהו גורם לכאב (כמו טמפרטורה גבוהה או החומר החריף שנמצא בפלפלים חריפים), הקולטנים מגיבים והעצב שולח את המידע על הכאב דרך האקסון עד למוח, ושם המוח יכול לפרש את זה ככאב (איור 1) [1].

איך חוקרים את קצות העצבים בתוך יצור חי?

למרות שקצה העצב (הטרמינל) הוא מרכיב חשוב מאוד בתהליך איתות הכאב, במשך שנים רבות חוקרים היו מוגבלים בחקירתם. הטרמינל שקוע בתוך איברים בגוף [2], ולכן כדי לצפות בו, צריך לבודד אותו מהאיבר, וזה מקשה להבין את הליך העברת המידע על כאב בתוך גוף חי. במעבדה שלנו רצינו למצוא דרך לחקור את טרמינל הנוסיצפטור בתוך חיה שלמה. לשם כך היינו צריכים למצוא איבר שקל לראות בתוכו את הטרמינלים, מבלי לפגוע יותר מידי בבעל החיים. איבר שכזה הוא קַרְנִית העין – היא שקופה ולכן אפשר לצפות דרכה בטרמינלים, מבלי להוציא את התא מהרקמה ובלי לפגוע בשלמות בעל החיים. בשיטה זו, קודם כל מזריקים לעכבר חומר שגורם לטרמינל לזהור כשהוא פועל. כך נוכל לראות אותו בזמן אמת מתחת למיקרוסקופ. אחרי ההזרקה, אנחנו בודקים את פעילות הטרמינל גם בתנאים רגילים וגם בתנאים מכאיבים כשהעכבר נמצא מתחת למיקרוסקופ [3].

אילו שינויים מתרחשים בקצות העצבים בזמן כאב?

כשיש בגוף דלקת, אנחנו יודעים שגירויים מסוימים כואבים יותר מאשר במצב רגיל. לדוגמה, בזמן דלקת גרון, מאוד כואב לבלוע מים, וכשאנחנו בריאים, בכלל לא מרגישים את פעולת הבליעה. הסיבה לכך עדיין לא מובנת לגמרי, לכן רצינו לבדוק אם יש שינויים שמתרחשים לאורך הטרמינל בזמן דלקת שיכולים להסביר את הדבר הזה. בעזרת השיטה שפיתחנו לצפייה בטרמינלים שבקרנית, יכולנו להשוות בין פעילות של טרמינל נוסיצפטור במצב בריא מול פעילותו בזמן דלקת.

כפי שראינו קודם, מידע מועבר לאורך העצב באמצעות אותות חשמלים שנקראים פוטנציאל הפעולה. ככל שיותר פוטנציאלי הפעולה נוצרים ככה המסר שעובר הוא חזק יותר. אנחנו גילינו שהנקודה שבה נוצרים פוטנציאלי פעולה בטרמינל אינה קבועה, וככל שהיא יותר קרובה לקצה העצב, כך נוצרים יותר פוטנציאלי פעולה בעקבות אותו גירוי המידע שיגיע למוח תהי משמעותית יותר [3, 4]. אפשר לדמיין זאת כמו סלע שמתגלגל במורד הר: ככל שהוא מתחיל להתגלגל ממקום גבוה יותר, כך הוא יצבור יותר מהירות והסיכוי שיגיע למורד ההר מבלי לעצור הוא יותר גבוה. ובאמת, כשבדקנו טרמינלים של נוסיצפטורים בזמן דלקת, ראינו שנקודת ההיווצרות של פוטנציאלי הפעולה לאורך הטרמינל מוקדמת יותר. כלומר, עצבים נוסיצפטיים בנוכחות דלקת עלולים להעביר מידע מכאיב בתדירות ובעוצמה גבוהה יותר מאשר כאלה שלא נמצאים במצב של דלקת (איור 2). זה יכול להסביר, לפחות חלקית, למה גירויים מסוימים – כמו בליעת מים – יכאבו לנו יותר כאשר יש לנו דלקת.

איך אפשר לחסום כאב מקצה העצב?

כיום, התרופות שקיימות לטיפול בכאב מוגבלות מאוד, במיוחד כשמדובר בכאבי בטן. האפשרויות שיש לאנשים עם מחלות מעיים דלקתיות, שגורמות לכאבי בטן קשים, הן מעטות והרבה פעמים הם סובלים מכאבים חזקים בלי פתרון טוב. במעבדה שלנו רצינו לבדוק אם אפשר להשתמש במה שגילינו על קצות העצבים (הטרמינלים הנוסיצפטיים) כדי לפתח שיטה שתקל על כאבי בטן במצב של מחלת מעיים דלקתית.

כפי שלמדנו קודם, על קצות הטרמינל יש קולטנים שמופעלים בנוכחות גורמים מכאיבים שונים. אחד הקולטנים האלה נקרא תעלת TRPV1. מדובר בתעלה שנפתחת כשיש טמפרטורה גבוהה, או כשבאים איתה במגע חומרים כמו פלפלים חריפים. ממחקרים קודמים עשינו בסוג שונה של כאב, ידענו שאפשר להפעיל בכוונה את הקולטן הזה – למשל על ידי פלפלים חריפים – וכך לגרום לתעלה להיפתח. בזמן שהתעלה פתוחה, אפשר לנצל את ההזדמנות ולהכניס לתוך התא חומר שחוסם תעלות נתרן [5]. למה זה חשוב? כי אותות חשמליים בעצב עוברים באמצעות נתרן. אם חוסמים את תעלות הנתרן, העצב לא יוכל להעביר את המידע על הכאב והתחושה נחסמת עוד בקצה (איור 3). השיטה הזו הוכיחה את עצמה כמועילה גם כנגד כאבי בטן [6].

לסיכום

במעבדה שלנו אנחנו חוקרים כאב: איך הוא עובר מהאיבר שבו הוא מתחיל ועד המוח, ואילו שינויים בדרך עלולים להוביל למצבי כאב קשים וממושכים. באמצעות שיטות מחקר שאנחנו פיתחנו ומפתחים, אנחנו מצליחים גם לגלות ולהבין לעומק איך פועל המסלול להעברת הכאב וגם לפתח גישות חדשות כדי לשכך כאב במצבים מסוימים.

הצהרת כלי בינה מלאכותית

טקסט חלופי הנלווה לאיורים במאמר זה נוצר על ידי פרונטירז בסיוע כלי בינה מלאכותית, ונעשו מאמצים על מנת להבטיח את דיוקו, כולל בדיקה על ידי כותבי המאמר כאשר הדבר התאפשר. אם ברצונכם לדווח על בעיה, אנו צרו איתנו קשר.

מילון מונחים

כאב דלקתי (Inflammatory Pain): ↑ כאב שמגיע בעקבות נוכחות של דלקת באיבר או איזור מסוים של הגוף. לעיתים דלקת גורמת לשינויים בלתי הפיכים במערכת החישה שגורמת לכאב לפרק זמן ממושך.

כאב כרוני (Chronic Pain): ↑ כאב ממושך שנמשך יותר מ6 שבועות, לפעמים ללא סיבה ברורה.

נוֹסִיצֶפְּטוֹרִ (Nociceptor): ↑ עצב תחושתי שתפקידו להעביר מידע תחושתי מכאיב.

דלקת (Inflammation): ↑ מצב שבו הגוף מגיב כדי לטפל בפציעה, מחלה זיהומית או לעיתים כנגד עצמו. בזמן דלקת הגוף מפריש חומרים שאמורים לשמור על הרקמות מנזק חיצוני.

מחלת קְרוֹהן (Crohn’s Disease): ↑ מחלה שבה נוצרת דלקת במעיים ולעיתים בעוד חלקים של מערכת העיכול. היא נגרמת בגלל זיהוי לקוי של מערכת החיסון את רקמת מערכת העיכול.

טֶרְמִינָל עצב (Nerve Terminal): ↑ הקצה של האקסון, שבו מתחיל את תהליך העברת המידע בתא. טרמינל עצב נמצא לעיתים קרובות בתוך האיבר בגוף ומקבל מידע תחושתי חיוני שצריך להעביר למוח.

יון (Ion): ↑ חלקיק בעל מטען חשמלי שיכול לעבור את ממברנת התא דרך תעלות.

סוֹמָה (Soma): ↑ גוף התא של תא עצב. הסומה מכילה את האברונים החיוניים לתפקוד התא כגון מאגרי אנרגיה.

אַקְסוֹן (Axon): ↑ שלוחה מתא עצב שתפקידה ליצור חיבורים בין עצבים שונים ובין העצב לאיבר. מידע מועבר לאורך האקסון באמצעות יונים.

תעלת TRPV1 (TRPV1 Channel): ↑ תעלה שנמצאת על גבי תאי עצב תחושתיים ואחראית על העברת מידע על כאב כגון תחושת חריפות וחום.

הצהרת ניגוד אינטרסים

המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.