תַקצִיר
לפני גילוי האִינְסוּלִין, סוכרת הייתה מחלה מסכנת חיים ובלתי ניתנת לריפוי. היא נגרמה על ידי רמות גבוהות מאוד של סוכר בדם, וילדים רבים שחלו בסוכרת נפטרו מהמחלה. בשנת 1922, שני מדענים קנדים, פרדריק בּנטינג וצ'ארלס בּסט, טיפלו בילד שסבל מסוכרת באמצעות תמציות מיוחדות מלַבְלַב (איבר שנמצא ליד הקיבה) של פרה. הטיפול הוריד את הסוכר בדמו של הילד לרמות תקינוֹת הודות לחומר כימי המופרש מהלבלב, אשר נקרא מאוחר יותר אינסולין. במאמר זה, תקראו על אודות סוכרת ואינסולין, ותלמדו כי התגלית הסופית של אינסולין התבססה על עבודתם של מדענים רבים לפני בנטינג ובסט. זהו סיפור חשוב שמראֶה כיצד כישורים ונחישות של אנשים שונים יחד הובילו לתגלית פורצת דרך. בשנת 1978, אינסולין אנושי יֻצַּר באופן מלאכותי מחיידקים, וכיום הוא ממשיך להציל את חייהם של מיליוני בני אדם ברחבי העולם.
מהי סוכרת?
רמות גבוהות של סוכר בדם עלולות להיות מסוכנות, והן הסימן העיקרי למחלה שנקראת סוכרת. לפני גילוי האינסולין, אנשים רבים נפטרו עקב מחלה זו. סוכרת הייתה ידועה במשך זמן רב. המִּצרים כתבו על אודותיה במגילות רפואיות לפני יותר מ-3,500 שנים על נייר פָּפִּירוּס [1], וישנם רישומים אודות סוכרת שמתוארכים לסין ולהודו העתיקות [2].
אָרֵטָאוּס מקָפָּדוֹקְיָה, רופא יווני שחי במאה השנייה אחרי הספירה, היה הראשון שהשתמש במילה ''סוכרת'', שמשמעותה 'סִיפוֹן' (סוג של צינור), או 'לעבור דרך'. מילה זו נבחרה מאחר שאנשים עם סוכרת לא מטופלת חשו צורך להטיל שתן בכמות רבה, כאילו מים זרמו דרך גופיהם. כותבים רפואיים קדומים אחרים תיארו כיצד הגוף בזבז אנרגיה, והציעו כי 'פסולת' נאבדה בשתן. זה תואם לתסמין אחד של המחלה–אובדן משקל. תסמינים נוספים כוללים צָמָא, רָעָב ועייפוּת.
השם המדעי המלא של סוכרת בלועזית הוא Diabetes mellitus. ב-Mellitus הכוונה היא ל'מומתק עם דבש', ושם זה נבחר בשל נוֹכחוּת סוכר בשתן, שנגרמת על ידי רמות גבוהות של סוכר בדם. השתן המומתק מושך חרקים. כיום אנו יכולים למדוד רמות סוכר בדם ישירות, אולם לפני שזה התאפשר, סוכרת אותרה לעיתים על ידי בחינה אם נמלים נמשכו למתיקוּת השתן.
הבעיה בסוכרת היא, שאף על פי שישנוֹ סוכר רב בדם, הגוף אינו יכול להשתמש בו, ובמקום זאת הוא מסלק אותו דרך השתן. גְּלוּקוז הוא סוג הסוכר השכיח ביותר בגוף, ומשמש מקור האנרגיה העיקרי של תאי הגוף, לרבּוֹת תאי מוח. אצל אנשים החולים בסוכרת, התאים אינם יכולים לקבל גישה לגלוקוז, ולכן התאים נותרים מורעבים. כדי לפתור את הבעיה הזו, הגוף מייצר אנרגיה משומן במקום מגלוקוז. תוצאת לוואי של תהליך זה היא שהדם נעשה חומצי מאוד. מצב זה נקרא קֵטוֹאָצִידוֹזִיס, ובעקבותיו אנשים עלולים להיכנס לתרדמת ואפילו למות. לכן, חשוב מאוד לסייע לתאים להשתמש בגלוקוז, ולהוריד את רמות הגלוקוז בדם.
סוגים שונים של סוכרת
ישנם שני סוגים עיקריים של סוכרת, סוג 1 וסוג 2, ושניהם קשורים לחומר שנקרא אִינְסוּלִין. אינסולין הוא כימיקל שמיוצר באופן רגיל על ידי הגוף, ושולט ברמות הגלוקוז בדם, בעיקר על ידי איתות לתאים שהם צריכים להשתמש בגלוקוז מהדם. אנשים החולים בסוכרת מסוג 1, אינם יכולים לייצר אינסולין. בסוכרת מסוג 2, אינסולין נוצר תחילה, אך תאי הגוף אינם מסוגלים להגיב אליו כראוי. מצב זה נקרא עמידוּת לאינסולין. בשני המקרים, גלוקוז אינו נכנס אל תוך התאים. עם הזמן, נפגע כושר ייצור האינסולין אצל אנשים שמפתחים סוכרת מסוג 2.
מה גורם לרמות גלוקוז גבוהות בדם?
גופנו מקבל אנרגיה מהמזון שאנו אוכלים. המרכיבים העיקריים של מזון הם שומנים, פחמימות וחלבונים. פחמימות הן מקור אנרגיה חיוני, והן נמצאות במזונות כמו לחם, אורז ופסטה, אך גם בפירות, בירקות ובמוצרי חלב. הפחמימות מפורקות בקיבה ובמעיים ליחידות קטנות יותר, בהן גם גלוקוז. במעי הדק, גלוקוז מועבר למחזור הדם. לכן, אחרי ארוחה, רמות הגלוקוז בדם עולות. באופן רגיל, הדם מעביר את הגלוקוז לתאים בכל רחבי הגוף, שם הוא נלקח בסיועו של אינסולין ומשמש כמקור אנרגיה.
בשנת 1890 נערכו בתחום כמה ניסויים מפורסמים על ידי שני רופאים גרמנים, אוסקר מינקובסקי וג'וזף פון-מרינג. ניסויים אלה הראו כי איבר ליד הקיבה והכבד, שנקרא לבלבֹ (איור 1), חיוני אף הוא לשליטה על רמות הגלוקוז בדם. במסגרת הניסויים, כאשר הלבלב הוסר אצל כלבים, החיות פיתחו במהרה תסמינים חמוּרים של סוכרת [3].
- איור 1 - הלבלב, צינור הלבלב, הכבד והתריסריון.
- הלבלב (Pancreas) ממוקם ליד הקיבה, הכבד (Liver) והמעי הדק. בתמונה הזו הקיבה אינה מופיעה, כך שניתן לראות את הלבלב. התריסריון (Duodenum), שהוא החלק העליון של המעי הדק, מחובר לקיבה. Pancreatic duct–צינור הלבלב. (האיור שונה מהמקור Freepik.com).
מה מיוחד בלבלב?
בשנת 1869, סטודנט גרמני לרפואה בשם פאול לנגרהנס חקר לבלב של ארנבת מתחת למיקרוסקופ. הוא הבחין בדבר מעניין–לא כל תאי הלבלב היו זהים. נצפו צְבִירֵי תאים שנראו דומים, שהיו מפוזרים ברחבי הלבלב כמו איים קטנים בים. לנגרהנס לא ידע מדוע התאים היו מסודרים באופן הזה, או מדוע הם היו שונים משאר הלבלב. בשנת 1893, האיברים קטנים אלה כונו איי לַנְגֶרְהַנְס על ידי המדען הצרפתי אדוּארד לָגוּס (כאות כבוד לזכר מגליהם). לגוס ראה את אותה התבנית בלבלב אנושי, וכיום אנו יודעים שישנם כמיליון איים כאלה בלבלב שלנו (איור 2). לגוס הציע כי איים אלה יכולים לייצר כימיקל שעשוי לווסת את רמות הגלוקוז בדם, אך באותה התקופה זה היה רק רעיון.
- איור 2 - הלבלב וסביב לו.
- איי לנגרהנס (Pancreatic islets) הם צְבִירִים קטנים של תאים שמפוזרים ברחבי הלבלב, ומוצגים כאן כקבוצות קטנות של נקודות כחולות. הריבוע מצד ימין למטה מציג חלק מלבלב אמיתי מתחת למיקרוסקופ, שם ניתן לראות איים שמוקפים על ידי אזורים שאינם איים בלבלב. תאי בטא (Beta cells) מייצרים אינסולין (Insulin), ותאי אלפא (Alpha cells) מייצרים הורמון אחר בלבלב, גְּלוּקָגוֹן (Glucagon). אינסולין וגלוקגון משוחררים למחזור הדם על ידי סוג של כלִי דם, עורק הטחול (Splenic artery, חיצים סגולים בהירים). שחרור של אנזימי עיכול (Digestive enzymes) לתוך המעי הדק (Small intestine) מוצג בחיצים כתומים (נלקח מ: Wikimedia Commons: The pancreas). Spleen = טחול Exocrine acinus = אונה קטנה אקסוֹקרינית (שקשורה לבלוטות שמפרישות מחוץ לגוף) Acinar cells (secrete digestive enzymes) = תאים המורכבים מאונות קטנות (מייצרים אנזימי עיכול) Common bile duct = צינור הַמָּרָה המצוי Bile duct (from gall bladder) = צינור המרה (היוצא מכיס המרה).
תצפיות אחרות סייעו למדענים לפתח את הרעיון הזה. הלבלב מחובר למעי הדק דרך צינור שנקרא צינור הלבלב. בניסויים שנערכו, אם הצינור הזה נחסם, כל התאים שאינם איי לנגרהנס מתו בסופו של דבר. אך איי לנגרהנס שמרו על המבנה הרגיל שלהם למשך זמן רב, מה שאישר כי הם באמת היו שונים משאר הלבלב.
מדענים גם הבחינו בכך שרמות הגלוקוז בשתן לא עלו אצל חיות שצינורות הלבלב שלהן נחסמו, מאחר שאיי לנגרהנס אצלן עדיין פעלו. בניגוד לכך, רמות הגלוקוז היו גבוהות יותר אצל חיות שהלבלב שלהן הוסר בשלמותו. סוגי הניסויים האלה נערכו על ידי מדענים רבים שונים מאיטליה, גרמניה, צרפת ובריטניה בתחילת המאה ה-19 [3]. בעקבות ממצאיהם הציעו המדענים שרק איי לנגרהנס, ולא שאר הלבלב, שולטים בגלוקוז בדם. מאוחר יותר התגלה כי איים אלה שולטים ברמות הגלוקוז בדם דרך ייצור אינסולין.
אינסולין שמיוצר על ידי איי לנגרהנס שולט ברמות גלוקוז
כיצד ניתן להשיג אינסולין כדי לטפל באנשים החולים בסוכרת? שני מדענים, בסיוע עמיתיהם לעבודה, התפרסמו עקב כך שעשו זאת. פרדריק בּנטינג היה מקנדה ושירת כקצין רפואה במהלך מלחמת העולם הראשונה, שבּה נפצע. כאשר שב הביתה, הוא קרא על אודות הניסויים שמדענים אחרים ערכו, והחליט לבודד איים מהלבלב ולהפיק מהם אינסולין. בנטינג החל לעבוד אצל הפרופסור הסקוטי, ג'ון מקלאוד, במעבדותיו בטורונטו, עם עוזר מחקר, צ'ארלס בּסט. הם ערכו ניסויים בכלבים שאצלם צינורות הלבלב נחסמו, ממש כמו במחקרים שבנטינג קרא. מאחר שחלקי הלבלב שאינם איי לנגרהנס התפרקו במהלך הטיפול הזה, עלה בידיהם לבודד את האיים.
קַבָּלַת אינסולין מהאִיים הייתה קשה יותר, והם נדרשו לחזור על ניסוייהם פעמים רבות כדי לקבל אינסולין מספיק טהור. עם חבר צוות אחר, ג'יימס קוֹליפ הקנדי, הם הצליחו בסופו של דבר להסיר כימיקלים בלתי רצויים ולרכֵּז את האינסולין מהלבלב. בנטינג גם מצא שניתן להשתמש בתמצית מהלבלב של פָּרות במקום של כלבים. זה היה ממצא חשוב, מאחר שלבלבים של פרות היו זמינים מחיות שכבר הומתו עבור מזון, וניתן היה לזקק מהם הרבה יותר אינסולין. ממצא מרגש היה שהמדענים מצאו כי האינסולין הטהור הפחית את רמות הגלוקוז בדם כשהוזרק לְחיות החולות בסוכרת,וכעת הם היו מוכנים לבדוק את החומר על בני אדם [4].
בנטינג ובסט עבדו מֵעֵבֶר לרחוב שבו שָׁכַן בית חולים, שָׁם טופל ילד בן 14 בשם לאונרד תומפסון, שסבל מסוכרת. ב-11 בינואר 1922, הזריקו לילד את האינסולין שנוצר על ידי קוליפ, בסט ובנטינג, אולם לרוע המזל הניסיון לא צלח. לאחר מכן, קוליפ הפיק תמצית טהורה אפילו יותר, ששימשה ב-23 בינואר 1922–והפעם זה עבד! רמות הגלוקוז בדם של תומפסון ירדו, דמו נעשה פחות חומצי, והוא הרגיש הרבה יותר טוב [5]. באותו אופן הגיבו שישה חולים אחרים במחלקה שקיבלו את הטיפול.
זו הייתה נקודת המפנה שסימנה כי סוכרת לא הייתה קטלנית עוד. אולם, עדיין נותרה עבודה רבה לבצע. נדרשו כמויות גדולות של אינסולין, לכן מדענים פיתחו שיטות להפקתו בקני מידה גדולים. הם גם גילו את הקוד הגנטי עבור אינסולין אנושי, וערכוּ ניסויים מתוחכמים שבהם קוד זה הוכנס לתוך חיידקים שאז ייצרו כמויות גדולות של אינסולין אנושי. בשנת 1978, אינסולין אנושי יֻצַּר מחיידקים בפעם הראשונה, והוא ממשיך להציל מיליוני חיים גם היום.
תגלית אחת–מדענים רבים
בנטינג ומקלאוד קיבלו פרס נוֹבֶּל ב-1923, אך תגלית האינסולין הייתה תוצר עבודתם של מדענים רבים. היא הֵחֵלָּה בתצפיות רפואיות בעולם העתיק, והמשיכה במעורבוּת של אנשים ממדינות ברחבי אירופה ואמריקה. מדענים ברחבי העולם עדיין עורכים מחקרי סוכרת. חלקם עובדים על שיפור טיפולי סוכרת, וחלקם חוקרים מדוע איי לנגרהנס מפסיקים ייצור אינסולין מלכתחילה. מדענים אחרים חוקרים אם ניתן לשנות תאים מסוימים כדי שיהפכו להיות כמו איים, כך שייצרו אינסולין. אך המטרה החשובה היא למצוא באחד הימים דרך למנוע סוכרת או אפילו לרפאהּ, מה שישפר את איכות החיים של מיליוני בני אדם ברחבי העולם ואף עשוי להציל את חייהם.
מילון מונחים
סוכרת (Diabetes): ↑ מצב שבו רמות הגלוקוז בדם נעשות גבוהות במידה מסוכנת. בסוכרת מסוג 1, אינסוליןֹ לא מיוצר על ידי הלבלב. בסוכרת מסוג 2, הגוף אינו מגיב לאינסולין והלבלב לא מייצר מספיק אינסולין.
אינסולין (Insulin): ↑ חומר כימי שמיוצר על ידי תאים באיי לנגרהנס שבלבלב. תפקידו העיקרי הוא לסייע לגוף להשתמש בגלוקוז כמקור אנרגיה.
גלוקוז (Glucose): ↑ פחמימה מהתזונה מורכבת מיחידות קטנות יותר. גלוקוז הוא היחידה השכיחה והחשובה ביותר מבּין היחידות האלה, מאחר שהוא מקור האנרגיה העיקרי שמתדלק את הגוף.
קטואצידוזיס (Ketoacidosis): ↑ מצב שבו הדם נעשה חומצי עקב ייצור רמות גבוהות של גופי קֵטוֹן. כשגלוקוז אינו זמין, הכבד מייצר גופי קֵטוֹן ממולקולות שומן כדי לספּק אנרגיה למוח.
עמידות לאינסולין (Insulin Resistance): ↑ מצב שבו תאים אינם מבחינים באינסולין, או אינם מגיבים לו. תאים עמידים לאינסולין אינם מצליחים לקחת גלוקוז מהדם, ולכן אינם יכולים להשתמש בו עבור צורכי האנרגיה שלהם.
לבלב (Pancreas): ↑ איבר שמסייע בהמרת מזון לאנרגיה בגוף על ידי ייצור שליחים כימיים (הורמונים), כמו למשל אינסולין. הוא גם מייצר אנזימי עיכול, שמסייעים לפרק מזון במעי הדק.
איי לנגרהנס (Islets of Langerhans): ↑ קבוצות תאים שממוקמות בלבלב. תאים אלה אחראים לייצור אינסולין והורמונים אחרים מהלבלב.
הצהרת ניגוד אינטרסים
המחברים מצהירים כל המחקר נערך בהעדר כי קשר מסחרי או פיננסי שיכול להתפרש כניגוד אינטרסים פוטנציאלי.
תודות
איור 1 עוצב באמצעות מקור מ-Freepik.com, ואיור 2 שֻׁנָּה ממחסן התמונות החופשי Wikimedia Commons (קובץ 1820: הלבלב; OpenStax College זכויות יוצרים של https://creativecommons.org/licenses/by/3.0).
מקורות
[1] ↑ Loriaux, D. L. 2006. Diabetes and the Ebers Papyrus 1552 B.C. Endocrinologist 16:55–6. doi: 10.1097/01.ten.0000202534.83446.69
[2] ↑ Oubre, A. Y., Carlson, T. J., King, S. R., and Reaven, G. M. 1997. From plant to patient: an ethnomedical approach to the identification of new drugs for the treatment of NIDDM. Diabetologia 40:614–7. doi: 10.1007/s001250050724
[3] ↑ Vecchio, I., Tornali, C., Bragazzi, N. L., and Martini, M. 2018. The discovery of insulin: an important milestone in the history of medicine. Front. Endocrinol. 9:613. doi: 10.3389/fendo.2018.00613
[4] ↑ Rosenfeld, L. 2002. Insulin discovery and controversy. Clin. Chem. 48:2270–88. doi: 10.1093/clinchem/48.12.2270
[5] ↑ Banting, F. G., Best, C. H., Collip, J. B., Campbell, W. R., and Fletcher, A. A. 1922. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. Preliminary report. Can. Med. Assoc. J. 12:141–6.