Introduction

Les antibiotiques ont été découverts en 1928 par Alexander Fleming [1]. Avant l’arrivée des antibiotiques, les infections bactériennes étaient l’une des principales causes de décès dans le monde et l’espérance de vie humaine n’était que d’environ 47 ans. Depuis, nous avons presque doublé cet âge dans de nombreux pays. Cependant, les bactéries deviennent très rapidement résistantes aux antibiotiques. De nouvelles bactéries nocives causent encore de nombreux décès, car il faut du temps pour trouver un remède efficace ou un nouveau vaccin. Ces bactéries, ainsi que d’autres micro-organismes dangereux comme les virus qui apparaissent assez soudainement et sont difficiles à traiter, sont souvent appelées ≪ superbactéries ≫.

Le processus de développement d’un médicament est très coûteux et prend beaucoup de temps. La découverte d’un nouveau médicament se fait généralement en laboratoire et peut prendre des années. Les nouveaux médicaments sont testés sur des animaux pour déterminer leur sécurité, ce que l’on appelle la recherche préclinique. Ce processus prend généralement plusieurs mois. Si tout se passe bien dans la phase préclinique, le médicament est ensuite testé sur un petit groupe de personnes pour s’assurer qu’il n’est pas dangereux pour l’homme, puis sur des groupes de personnes plus importants jusqu’à ce que sa sécurité et son efficacité soient vérifiées. Les essais sur l’homme peuvent prendre plusieurs années [2].

Cependant, au lieu de partir de zéro pour développer un nouveau médicament à chaque fois qu’une nouvelle superbactérie apparaît, nous pourrions examiner les milliers de médicaments sûrs qui ont déjà été développés pour traiter d’autres maladies, afin de voir s’ils sont efficaces contre la nouvelle superbactérie. C’est ce qu’on appelle la reconversion des médicaments (Figure 1) et cette démarche peut nous permettre de découvrir les talents cachés des médicaments existants. Dans cet article, nous allons examiner différents exemples de reconversion des médicaments, un moyen rapide et facile de trouver de nouveaux anti-infectieux.

Un ennemi invisible à nos portes…

Nous avons tous soudainement pris conscience des dégâts et des perturbations que peut provoquer une pandémie. Le nouveau virus que nous combattons tous en restant à la maison avec nos familles nous faire prendre conscience de notre exposition aux infections. Les scientifiques et les médecins du monde entier ont entamé une course contre la montre pour trouver de nouveaux moyens de protéger et de traiter les personnes qui présentent un risque élevé de développer une maladie dangereuse causée par le virus appelé SARS-CoV-2. Il s’agit d’une nouvelle souche de coronavirus qui est apparemment passée des animaux aux humains fin novembre 2019, en Chine. Depuis lors, le monde entier s’est arrêté pour veiller à ce que nos hôpitaux ne soient pas submergés de personnes infectées par le virus. Si les hôpitaux sont débordés, les patients souffrant de complications graves du COVID-19 pourraient ne pas recevoir le traitement approprié.

Jusqu’à présent, il n’y a pas de vaccin ou de médicament connu qui puisse guérir les personnes atteintes d’un COVID-19 grave. Dans de nombreux pays, des personnes sont vaccinées contre le SARS-CoV-2, mais il faudra beaucoup de temps pour le produire en quantité suffisante pour protéger tout le monde. Comme nous l’avons mentionné précédemment, il faut beaucoup de temps – 10 ans en moyenne – pour développer un nouveau médicament qui pourrait être utilisé en clinique pour traiter les personnes déjà malades du COVID-19. De nombreux composés qui sont identifiés en laboratoire comme candidats médicaments prometteurs ne passent pas tous les essais, car ils ne sont pas assez sûrs. Nous avons clairement besoin d’un plan B pour sauver les personnes infectées qui risquent d’avoir une forme grave du COVID-19. Ce groupe comprend les personnes âgées, les personnes souffrant d’une maladie du foie ou des reins, ou les personnes présentant une faible immunité, un diabète, une obésité, des maladies respiratoires chroniques, comme l’asthme, ou des problèmes cardiaques graves.

La reconversion des médicaments à la rescousse !

Heureusement, au fil des ans, les chercheurs ont déjà mis au point des centaines de nouveaux médicaments contre de nombreuses maladies différentes. Nombre de ces médicaments ont passé tous les tests et sont maintenant utilisés en clinique pour traiter des infections, des attaques cérébrales ou des cancers. Nous savons presque tout sur ces médicaments, y compris la manière dont ils doivent être administrés aux patients, leurs doses maximales et leurs effets secondaires. Pourrions-nous reconvertir ces médicaments connus pour traiter d’autres maladies ? La réponse est oui ! Les médicaments sont souvent développés dans un but spécifique, comme le traitement d’une maladie ou d’un état particulier. Les scientifiques n’ont pas le temps de vérifier si les médicaments qu’ils développent peuvent également être utiles pour traiter d’autres pathologies. Heureusement, les nombreux médicaments sûrs qui ont déjà été mis au point sont classés et distribués par le Broad Institute (Cambridge, Massachusetts) dans le cadre d’une initiative appelée Drug Repurposing Hub¹. La collection comprend actuellement plus de 6 500 composés et elle augmente au fil des jours. N’importe qui dans le monde peut acheter des ≪ bibliothèques ≫ de ces médicaments, constituées de petits échantillons de chaque composé dans des tubes de laboratoire.

Le Drug Repurposing Hub n’est qu’une des nombreuses initiatives similaires ! Tout cela facilite grandement le travail qui consiste à trouver un composé qui pourrait être reconverti pour traiter une nouvelle superbactérie. Nous pouvons désormais réaliser des sélections massives grâce à ces collections de médicaments, et nous avons déjà trouvé plusieurs composés qui pourraient être reconvertis pour traiter le COVID-19 [3]. Nous pourrions être en mesure de reconvertir des médicaments qui ont été utilisés pour traiter le paludisme ou des infections causées par d’autres virus, comme le VIH ou le virus Ebola. Ces médicaments sont actuellement testés sur des patients extrêmement malades du COVID-19 et nous saurons bientôt s’ils sont vraiment efficaces.

La reconversion des médicaments n’est pas une nouvelle stratégie – nous avons déjà reconverti des médicaments pour combattre d’autres superbactéries. Par exemple, les bactéries responsables de la maladie appelée tuberculose deviennent résistantes à la plupart des antibiotiques. Nous avons besoin de toute urgence de traitements contre cette superbactérie qui provoque des centaines de milliers de décès dans le monde chaque année. De nombreux médicaments qui n’ont pas été développés à l’origine comme anti-infectieux peuvent être efficaces contre la tuberculose, notamment les médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol ou pour traiter le diabète [4].

Les ordinateurs peuvent nous aider à reconvertir les médicaments. Un groupe de scientifiques de l’institut technologique du Massachusetts a récemment utilisé l’intelligence artificielle pour trouver de nouveaux antibiotiques à partir du Drug Repurposing Hub. Ils ont découvert un nouveau médicament qui pourrait être reconverti comme antibiotique pour tuer de nombreuses superbactéries différentes qui deviennent résistantes aux antimicrobiens [5]. Un ordinateur peut traiter un grand nombre de données sans les idées préconçues des scientifiques qui pourraient limiter leur recherche. Au lieu de cela, l’ordinateur apprend tout seul à trouver de nouveaux médicaments. Cela permet d’accélérer la découverte de nouveaux anti-infectieux. La plupart de ces médicaments n’ont jamais été testés contre des infections parce que les scientifiques ne pensaient pas qu’ils pouvaient être utiles comme antimicrobiens. De plus, le logiciel utilisé dans ce travail de recherche a été mis à disposition gratuitement !

Les recherches de notre groupe sur la reconversion des médicaments

Notre groupe de recherche s’est également intéressé à la reconversion de médicaments pour traiter les infections causées par une superbactérie extrêmement dangereuse, le staphylocoque doré [4]. Ces bactéries deviennent rapidement résistantes à tous les antibiotiques disponibles. Des souches résistantes aux antibiotiques sont isolées chez des patients alors qu’un nouvel antibiotique n’est utilisé en clinique que depuis un an. Le rythme auquel nous découvrons de nouveaux antibiotiques n’est pas assez rapide pour faire face à cette crise. De plus, de nombreuses grandes entreprises pharmaceutiques ont perdu tout intérêt à travailler pour trouver de nouveaux antibiotiques. Après tout, elles peuvent perdre tout l’argent et le temps investis dès qu’une superbactérie devient résistante à un médicament nouvellement découvert. Dans le cas du staphylocoque doré, la situation est encore plus compliquée, puisque cette bactérie peut se cacher et se répliquer à l’intérieur des cellules humaines. Malheureusement, de nombreux antibiotiques ne parviennent pas à pénétrer dans les cellules humaines infectées, car ils ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire. Ainsi, la bactérie du staphylocoque doré peut survivre à l’intérieur des cellules des personnes infectées, même si elle est sensible aux antibiotiques utilisés pour traiter les patients.

Dans notre laboratoire, nous avons cherché des médicaments qui pourraient être reconvertis pour combattre le staphylocoque doré. Nous avons trouvé des centaines de médicaments très prometteurs qui pourraient être associés aux antibiotiques traditionnels pour traiter les cellules humaines infectées par le staphylocoque doré [4]. Beaucoup de ces médicaments ont été identifiés pour traiter d’autres maladies, mais ils n’ont jamais été utilisés pour guérir les personnes infectées.

De plus, nous avons récemment découvert que certains antibiotiques ont un super pouvoir caché – ils peuvent produire un état appelé stress oxydatif qui peut tuer les bactéries [6]. Le stress oxydatif est un processus qui peut utiliser l’oxygène pour endommager les protéines, l’ADN ou les lipides des bactéries. La plupart des antibiotiques qui induisent un stress oxydatif ne sont pas très efficaces contre les superbactéries s’ils sont utilisés individuellement, mais ils sont très efficaces lorsque nous les combinons. Au laboratoire, nous avons produit des superbactéries mutantes extrêmement sensibles au stress oxydatif. Nous avons utilisé ces mutants pour rechercher des antibiotiques qui ont ce nouvel effet puissant sur les bactéries. Nous avons alors trouvé certains antibiotiques normalement utilisés pour traiter les infections urinaires, qui pourraient être reconvertis pour traiter les infections respiratoires [6].

Conclusion

Nous vivons dans un monde qui évolue très rapidement. Les anciennes et nouvelles superbactéries peuvent mettre fin à nos vies en quelques jours. Nous avons besoin de nouvelles stratégies pour combattre les virus et les bactéries qui provoquent des infections pour lesquelles nous n’avons pas encore de traitement. Les vaccins sont souvent extrêmement difficiles à mettre au point, car de nombreux agents pathogènes savent très bien se cacher du système immunitaire, ce qui explique l’échec de nombreux vaccins. En outre, de nombreuses bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques. Cette menace est l’un des piliers de la médecine moderne [1]. Sans antibiotiques, tous les progrès réalisés en matière de transplantation d’organes ou de traitement du cancer sont en danger. Même une petite blessure peut soudainement devenir dangereuse si les antibiotiques ne sont pas efficaces. Les personnes blessées pourraient développer des infections bactériennes qui pourraient rendre leur vie beaucoup plus courte. Sans antibiotiques, nous pourrions revenir au début du siècle dernier et vivre au maximum 47 ans dans de nombreux pays. Aujourd’hui, cette courte espérance de vie est doublée, en grande partie grâce aux médicaments disponibles pour traiter les infections. Nous devons augmenter la liste des médicaments qui pourraient être utilisés comme anti-infectieux, et la reconversion des médicaments peut être un moyen bon marché et simple de recycler plusieurs des milliers de médicaments qui ont déjà été découverts et dont la sécurité a été testée !

Glossaire

Antibiotique: ↑ Une substance chimique produite par un micro-organisme qui peut tuer les bactéries ou ralentir leur croissance.

Superbactérie: ↑ Un micro-organisme qui est difficile à traiter ou qui est devenu résistant aux médicaments utilisés pour traiter les infections qu’il provoque.

Reconversion des médicaments: ↑ Il s’agit de l’utilisation de médicaments connus pour de nouvelles applications médicales, ce qui permet de réduire le temps et les coûts nécessaires pour tester leur sécurité.

Anti-infectieux: ↑ Un médicament qui pourrait être utilisé pour guérir les personnes infectées par un micro-organisme.

Pandémie: ↑ Une épidémie mondiale.

Tuberculose: ↑ Une maladie respiratoire causée par une bactérie appelée tuberculose.

Staphylocoque doré: ↑ Un important pathogène humain qui peut causer des infections de la peau, des poumons ou du sang, et qui devient résistant aux antibiotiques.

Stress oxydatif: ↑ Un processus qui peut utiliser l’oxygène pour endommager les protéines, l’ADN ou les lipides des bactéries. Ce processus peuttuer les bactéries.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que les travaux de recherche ont été menés en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un potentiel conflit d’intérêts.

Remerciements

Nous tenons à remercier la Junte de Castille-et-León (Espagne) pour le financement de nos travaux de recherche sur la reconversion des médicaments (Réf. LE044P20).

Déclaration d’utilisation des outils d’IA

Tout texte alternatif fourni avec les figures de cet article a été généré par Frontiers grâce à l’intelligence artificielle. Des efforts raisonnables ont été déployés pour garantir son exactitude, notamment par une relecture par les auteurs lorsque cela était possible. Si vous constatez des problèmes, veuillez nous contacter.

Note de bas de page

1. ↑ https://clue.io/repurposing#conduct-screen